LRBA欠損症

🧠 全体像：LRBA欠損症 LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency） LRBA deficiency（LRBA欠損症） は、CTLA-4を「リソソームへ捨てさせない」ための輸送蛋白が失われる疾患である。CTLA-4の遺伝子そのものは正常なのに、細胞内でCTLA-4が過剰に分解されてしまうため、⭐ CTLA-4ハプロ不全症CTLA-4 haploinsufficiencyCTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症）とほぼ同じ臨床像（自己免疫・リンパ増殖lymphoproliferationリンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖）・液性免疫不全humoral immunodeficiency液性免疫不全（humoral immunodeficiency）humoral immunodeficiency（液性免疫不全））に行き着く——だからこそアバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）という同じ標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） が効く。ただし二つの疾患は遺伝形式が違う（LRBA欠損症LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症） は二アレル性 biallelic 二アレル性（biallelic） biallelic（二アレル性） ＝常染色体潜性 autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性））。⚠️ もう一つの違いは造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の位置づけで、LRBA欠損症LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症） では移植群と非移植群を比べた長期転帰の報告がある¹。

病態——CTLA-4を分解から救う輸送蛋白

LRBA遺伝子の変異は、自己免疫・リンパ増殖lymphoproliferationリンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖）・液性免疫不全humoral immunodeficiency 液性免疫不全（humoral immunodeficiency）humoral immunodeficiency（液性免疫不全） からなる症候群を起こす²。この疾患を理解する鍵は、LRBAが免疫応答そのものを担う分子ではなく、CTLA-4の細胞内輸送を担う分子であるという点にある。

LRBAはエンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） 小胞内でCTLA-4と共局在 colocalization 共局在（colocalization） colocalization（共局在） する。LRBAが失われるとCTLA-4のターンオーバー turnover ターンオーバー（turnover） turnover（ターンオーバー） が増え、FoxP3陽性制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） と活性化した従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） T細胞のCTLA-4蛋白量が減る。リソソーム分解をクロロキン chloroquine クロロキン（chloroquine） chloroquine（クロロキン） で阻害すると、LRBA欠損LRBA deficiency LRBA欠損（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損） 細胞でもCTLA-4の消失が防げた——これがLRBAの役割を決定づけた実験である²。

flowchart TD
    A["LRBAの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic'>二アレル性</span>変異<br>（LRBA蛋白の発現消失）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endosome'>エンドソーム</span>でCTLA-4を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='recycling'>再循環</span>させられない"]
    B --> C["CTLA-4がリソソームへ運ばれ分解される<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='turnover'>ターンオーバー</span>の増加）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory T cell (Treg)'>制御性T細胞</span>・活性化T細胞の<br>CTLA-4蛋白量が減る"]
    D --> E["自己免疫"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoproliferation'>リンパ増殖</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organomegaly'>臓器腫大</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='humoral immunodeficiency'>液性免疫不全</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogammaglobulinemia'>低ガンマグロブリン血症</span>）"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abatacept'>アバタセプト</span>が有効<br>（CTLA-4<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>で外から補う）"]

💡 CTLA-4ハプロ不全症CTLA-4 haploinsufficiency CTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症） との違いは「どこで足りなくなるか」だけである。 CTLA-4ハプロ不全症CTLA-4 haploinsufficiency CTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症） は遺伝子量 gene dosage 遺伝子量（gene dosage） gene dosage（遺伝子量） が半分になって作られる蛋白が減る疾患、LRBA欠損症LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症） は作られた蛋白が捨てられてしまう疾患で、行き着く分子表現型は同じ「制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） のCTLA-4不足」である。この共通性が、二つの疾患を同じ標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） で扱える理由になっている³。

遺伝形式と診断

⚠️ LRBA欠損症LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症） は二アレル性 biallelic 二アレル性（biallelic） biallelic（二アレル性） の変異による疾患であり、片アレル変異で発症するCTLA-4ハプロ不全症CTLA-4 haploinsufficiencyCTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症）とは遺伝形式が異なる。 22名の確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） ではホモ接合または複合ヘテロ接合 compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合） の変異が見つかっており、変異はLRBA蛋白の発現そのものを消失させる⁴。

診断は臨床基準・蛋白検出・遺伝子解析genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis）genetic analysis（遺伝子解析） を組み合わせて段階的に行う。この構成が診断の実際をよく表している⁴。

⭐ 蛋白発現の測定は診断だけでなく予後にも効く。 LRBA蛋白の残存発現がある患者では、免疫不全・免疫調節異常immune dysregulation 免疫調節異常（immune dysregulation）immune dysregulation（免疫調節異常） 活動性（IDDA）スコアが有意に低かった¹。「発現が完全に消えているか、少しでも残っているか」が疾患の重さと相関する。

GLILDが疑われる患者では、治療標的が存在するためLRBAとCTLA-4の変異検索が最低限必須とされている³。

臨床像と検査所見

いずれもGámez-Díazらの確定22名コホートにおける主要な臨床合併症の頻度である⁴。

⚠️ T細胞「数」は正常なことが多い。 81%はT細胞数が正常であった一方で、73%が制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） 数の減少を示した⁴。⭐ ルーチンのリンパ球サブセット lymphocyte subsets リンパ球サブセット（lymphocyte subsets） lymphocyte subsets（リンパ球サブセット） で異常が出ないので、制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） を別に数えないと病態が見えない。

B細胞側では、クラススイッチ記憶B細胞class-switched memory B cell クラススイッチ記憶B細胞（class-switched memory B cell）class-switched memory B cell（クラススイッチ記憶B細胞） の低下が80%、形質芽細胞plasmablast 形質芽細胞（plasmablast）plasmablast（形質芽細胞） の低下が92%に認められ、67%で特異抗体応答 specific antibody response 特異抗体応答（specific antibody response） specific antibody response（特異抗体応答） が不良であった⁴。この所見は分類不能型免疫不全症common variable immunodeficiency分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency）common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症）と重なり、LRBA欠損症LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症） がCVIDCVID（common variable immunodeficiency）様の病態として現れる理由になっている³。

肺では肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患（granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease）granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease（肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患）（GLILD）を生じ、LRBAはGLILDと関連する遺伝子の一つとして挙げられている³。

治療

治療は免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充）・免疫抑制・標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）・造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）の4層で考える。Gámez-Díazらの確定22名では、免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） が7名、全身性の副腎皮質ステロイド（プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン））単剤またはステロイド節約薬 steroid-sparing agent ステロイド節約薬（steroid-sparing agent） steroid-sparing agent（ステロイド節約薬） との併用による免疫抑制治療が15名、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） による治療成功が2名、死亡が3名であった⁴。

⭐ アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）は病態から演繹された治療である。 LRBA欠損症LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症） の患者は、CTLA-4融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） であるアバタセプト abatacept アバタセプト（abatacept） abatacept（アバタセプト） に劇的かつ持続的な改善で応答した²。実際、この臨床応答とLRBAが細胞内輸送を制御する蛋白と相同であることから「LRBAはCTLA-4を制御しているのではないか」という仮説が立てられ、機序の解明につながった。免疫抑制療法が無効であった例を含め、症状・呼吸機能検査pulmonary function test呼吸機能検査（pulmonary function test）pulmonary function test（呼吸機能検査）・CTCT（computed tomography）所見の改善が報告されている³。

⚠️ ただし「LRBA・CTLA-4変異例ほどアバタセプト abatacept アバタセプト（abatacept） abatacept（アバタセプト） の利益が大きい」という想定は、プラセボ対照試験で実証されていない³。

造血幹細胞移植をどう位置づけるか

29施設76名（追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 10年、範囲1〜52年）を移植群と非移植群に分けた国際的な後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） がある¹。

⚠️ 数字の向きが逆を向いている。 生存率survival 生存率（survival）survival（生存率） だけを見れば非移植群のほうが高いが、非移植群の生存者 survivor 生存者（survivor） survivor（生存者） はほぼ全員が免疫抑制を続けている。IDDAスコアは移植生存者 survivor 生存者（survivor） survivor（生存者） で従来治療群より有意に低かった（P = .005）——アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）またはシロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）を受けた患者でも、他の治療を受けた患者に比べてスコアは低かった¹。つまり移植は「早期の移植関連死 transplant-related mortality 移植関連死（transplant-related mortality） transplant-related mortality（移植関連死） のリスクと引き換えに、生涯の疾患活動性から解放されうる」選択である——著者らの結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） も、免疫抑制を要する生涯にわたる疾患活動性と悪性腫瘍のリスクを、移植のリスクと天秤にかけるべきであるというものである¹。

⭐ 移植の時機を決める因子は3つ。 疾患負荷disease burden 疾患負荷（disease burden）disease burden（疾患負荷） が大きいこと・移植までの期間が長いこと・肺病変があることが、不良な転帰と関連していた¹。「進んでから移植する」ほど結果が悪いという向きの所見である。

なお、GLILDに限って見ると、この76名コホートで移植を受けた24名のうち8名がGLILDを持ち、5名が完全寛解 complete remission完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解）・2名が部分寛解 partial remission 部分寛解（partial remission） partial remission（部分寛解） に至った一方、24名中2名は移植後にGLILDを発症したと総説が要約している³。

まとめ

• LRBA欠損症LRBA deficiency LRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症） は、CTLA-4をリソソーム分解から救う輸送蛋白LRBAが失われることで、制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） のCTLA-4が不足する二アレル性 biallelic 二アレル性（biallelic） biallelic（二アレル性） （常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性））の免疫調節異常症 immune dysregulation disorder 免疫調節異常症（immune dysregulation disorder） immune dysregulation disorder（免疫調節異常症） である。
• CTLA-4ハプロ不全症CTLA-4 haploinsufficiency CTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症） とは分子表現型が同じに帰着するため、アバタセプトabatacept アバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト） という同じ標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） が効く。遺伝形式・診断手順（蛋白発現の測定）・移植の位置づけが二つの疾患を分ける。
• 臨床像は免疫調節異常 immune dysregulation 免疫調節異常（immune dysregulation） immune dysregulation（免疫調節異常） 95%、臓器腫大organomegaly 臓器腫大（organomegaly）organomegaly（臓器腫大） 86%、反復感染recurrent infection 反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染） 71%、低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） 57%。T細胞数は81%で正常なのに制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） は73%で減少する。
• 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） は移植関連死 transplant-related mortality 移植関連死（transplant-related mortality） transplant-related mortality（移植関連死） のリスクを負う代わりに、生存者survivor 生存者（survivor）survivor（生存者） の70.6%が無治療の寛解に到達する。非移植例で免疫抑制を要していないのは11.6%にとどまる。
• 疾患負荷disease burden 疾患負荷（disease burden）disease burden（疾患負荷） が大きいほど、移植までの期間が長いほど、肺病変があるほど転帰が悪い。