分類不能型免疫不全症

🧠 全体像：分類不能型免疫不全症CVID分類不能型免疫不全症（CVID）CVID（分類不能型免疫不全症）は、成人で最も多い症候性の原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）である。診断の骨格は、IgG低値に加えIgAまたはIgMのいずれかが低値であることを前提に、①発症が2歳超であること、②ワクチン抗原への特異抗体反応（または同種homologous同種（homologous）homologous（同種）血球凝集hemagglutination血球凝集（hemagglutination）hemagglutination（血球凝集）素）が不良であること、③二次性の低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症）を除外できることの3項目を満たすことに尽きる¹。ただしCVIDを「感染症だけの病気」として覚えると診療を誤る——自己免疫、肉芽腫性炎症granulomatous inflammation肉芽腫性炎症（granulomatous inflammation）granulomatous inflammation（肉芽腫性炎症）、腸症、悪性腫瘍という非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）合併症が、最終的な予後を決めるからである。

病態

CVIDはB細胞が存在するにもかかわらず形質細胞へ最終分化できないことで起こる液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）不全である。クラススイッチisotype switching (class switching)クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ）記憶B細胞memory B cell記憶B細胞（memory B cell）memory B cell（記憶B細胞）の割合低下と骨髄内Intraosseous骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内）の形質細胞減少がその実体であり²、B細胞そのものの産生・数は保たれていることが、B細胞が最初から作られないX連鎖無ガンマグロブリンgamma globulinガンマグロブリン（gamma globulin）gamma globulin（ガンマグロブリン）血症との違いになる。CVIDは概念的には原発性免疫不全症候群primary immunodeficiency syndromes原発性免疫不全症候群（primary immunodeficiency syndromes）primary immunodeficiency syndromes（原発性免疫不全症候群）の一角を占める液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）不全だが、単一の原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）が同定される例は少数で、多くは孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）である。

flowchart TD
    A["B細胞は存在するが<br>形質細胞へ最終分化できない"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotype switching (class switching)'>クラススイッチ</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='memory B cell'>記憶B細胞</span>の減少"]
    B --> C["IgG低値＋IgAまたはIgM低値"]
    C --> D["ワクチン抗原への特異抗体反応不良"]
    D --> E["莢膜を持つ細菌による<br>反復気道感染"]
    D --> F["腸管粘膜IgA欠乏"]
    F --> G["Giardia・Campylobacterなどによる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic diarrhea'>慢性下痢</span>・吸収不良"]
    A --> H["T細胞・免疫調節異常を伴う例"]
    H --> I["自己免疫性血球減少・GLILD・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoproliferation'>リンパ増殖</span>・悪性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor risk'>腫瘍リスク</span>上昇"]

臨床像

• 反復する副鼻腔炎・肺炎などの気道感染が最も頻度の高い症状で、発熱・湿性咳嗽productive cough湿性咳嗽（productive cough）productive cough（湿性咳嗽）を伴う急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）を繰り返す。莢膜を持つ細菌（肺炎球菌・インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）など）が主な原因菌になる²。
• 慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）・吸収不良も高頻度で、Giardia lambliaが消化管病原体として最も多く、Campylobacter jejuni・Salmonella属がこれに続く³。腸管粘膜のIgAが乏しいため感染が遷延しやすく、腸管原虫症intestinal protozoal infections腸管原虫症（intestinal protozoal infections）intestinal protozoal infections（腸管原虫症）として長期化する³。
• 診断は多くが20〜45歳の間、思春期以降になってから確定する²——「成人発症の原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）は稀」という思い込みで除外しないことが重要である。

⚠️ 感染症だけの病気ではない。 約30〜40%に自己免疫現象を認め、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）（10〜12%）・Coombs陽性の自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）（5〜7%）が代表的である²。肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患GLILD肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患（GLILD）GLILD（肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患）は約25%に生じ、脾腫・気管支拡張症Bronchiectasis気管支拡張症（Bronchiectasis）Bronchiectasis（気管支拡張症）・自己免疫性血球減少を合併しやすい間質性肺病変である²。腸症（絨毛萎縮villous atrophy絨毛萎縮（villous atrophy）villous atrophy（絨毛萎縮）を伴う吸収不良）・脾腫も高頻度である。これら非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）合併症が予後を規定する——非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）が2〜8%に生じ、胃癌のリスクは最大50倍に上昇する²。

診断

flowchart TD
    A["反復する気道感染・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic diarrhea'>慢性下痢</span>・原因不明の血球減少"] --> B["IgG・IgA・IgMを測定"]
    B --> C{"IgG低値＋IgAまたはIgM低値か"}
    C -->|"いいえ"| D["他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inborn errors of immunity, IEI'>原発性免疫不全</span>・続発性原因を再検討"]
    C -->|"はい"| E["ワクチン抗体応答・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous'>同種</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemagglutination'>血球凝集</span>素を評価"]
    E --> F{"反応不良か"}
    F -->|"いいえ"| D
    F -->|"はい"| G["二次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogammaglobulinemia'>低ガンマグロブリン血症</span>を除外<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein loss'>蛋白喪失</span>性腸症・ネフローゼ・悪性腫瘍・薬剤性・HIVなど）"]
    G --> H["CVIDのほぼ確実（probable）と診断"]

診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）のうち「ほぼ確実（probable）」は、年齢平均より2SD以上のIgG低下に加え、IgAまたはIgMの少なくとも一方の2SD以上の低下があることを前提とし、そのうえで①発症が2歳超であること、②同種homologous同種（homologous）homologous（同種）血球凝集hemagglutination血球凝集（hemagglutination）hemagglutination（血球凝集）素の欠如またはワクチン抗原への反応不良、③低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症）の既知の原因が除外されていること、の3項目をすべて満たす必要がある¹。

二次性の原因（蛋白喪失protein loss蛋白喪失（protein loss）protein loss（蛋白喪失）性腸症、ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）、免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）、血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）、HIV感染症・AIDSなど）の除外が診断の前提である点は、他の原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）と共通する。

治療

1. 免疫グロブリン補充療法（免疫グロブリン静注療法intravenous immunoglobulin, IVIG免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（免疫グロブリン静注療法）または皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与））が治療の中心で、目標はIgGトラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）700〜800 mg/dL以上、気管支拡張症Bronchiectasis気管支拡張症（Bronchiectasis）Bronchiectasis（気管支拡張症）を合併する例ではより高い目標を設定する²。
2. 感染症は培養に基づき抗菌薬を選択する。慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）を来すGiardia感染にはメトロニダゾールを第一選択とするが、CVID患者では治療成功率が非CVID例より低く（ある報告では75%）、再感染reinfection再感染（reinfection）reinfection（再感染）も高頻度である点に留意する³。
3. 自己免疫性血球減少・GLILDにはステロイド・免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）を併用することがある。

⚠️ 生ワクチンは禁忌である（重症の欠損例）²。抗体産生そのものが期待できないうえ弱毒生ワクチンattenuated live viral vaccines弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines）attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン）株による感染のリスクがあるため、不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）で代替する。

合併症

CVIDの合併症は「感染」と「非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）の免疫異常・悪性腫瘍」の2系統に分かれる。

まとめ

• CVIDは成人で最も多い症候性の原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）で、B細胞は存在するが形質細胞へ最終分化できないことが病態の本体である。
• 診断はIgG低値＋IgAまたはIgM低値、ワクチン抗体応答不良、二次性原因の除外という骨格からなり、20〜45歳での診断が多い。
• 反復気道感染・Giardiaなどによる慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）が感染面の中心だが、自己免疫性血球減少・GLILD・腸症・リンパ腫・胃癌という非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）合併症が最終的な予後を決める。
• 治療の中心は免疫グロブリン補充療法（目標トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）700〜800 mg/dL以上）で、生ワクチンは禁忌である。