分類不能型免疫不全症

🧠 全体像：分類不能型免疫不全症 common variable immunodeficiency 分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency） common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症） （CVIDCVID, common variable immunodeficiency）は、成人で最も多い症候性の原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）である。診断の骨格は、IgG低値に加えIgAまたはIgMのいずれかが低値であることを前提に、①発症が2歳超であること、②ワクチン抗原への特異抗体反応（または同種血球凝集素 isohemagglutinin同種血球凝集素（isohemagglutinin） isohemagglutinin（同種血球凝集素））が不良であること、③二次性の低ガンマグロブリン血症 hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia） hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） を除外できることの3項目を満たすことに尽きる¹。ただしCVIDを「感染症だけの病気」として覚えると診療を誤る——自己免疫、肉芽腫性炎症granulomatous inflammation肉芽腫性炎症（granulomatous inflammation）granulomatous inflammation（肉芽腫性炎症）、腸症、悪性腫瘍という非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） 合併症が、最終的な予後を決めるからである。

病態

CVIDはB細胞が存在するにもかかわらず形質細胞へ最終分化 terminal differentiation 最終分化（terminal differentiation） terminal differentiation（最終分化） できないことで起こる液性免疫不全 humoral immunodeficiency 液性免疫不全（humoral immunodeficiency） humoral immunodeficiency（液性免疫不全） である。クラススイッチ記憶B細胞class-switched memory B cell クラススイッチ記憶B細胞（class-switched memory B cell）class-switched memory B cell（クラススイッチ記憶B細胞） の割合低下と骨髄内 Intraosseous 骨髄内（Intraosseous） Intraosseous（骨髄内） の形質細胞減少がその実体であり²、B細胞そのものの産生・数は保たれていることが、B細胞が最初から作られないX連鎖無ガンマグロブリン血症 X-linked agammaglobulinemia X連鎖無ガンマグロブリン血症（X-linked agammaglobulinemia） X-linked agammaglobulinemia（X連鎖無ガンマグロブリン血症） との違いになる。CVIDは概念的には原発性免疫不全症候群primary immunodeficiency syndromes原発性免疫不全症候群（primary immunodeficiency syndromes）primary immunodeficiency syndromes（原発性免疫不全症候群）の一角を占める液性免疫不全 humoral immunodeficiency 液性免疫不全（humoral immunodeficiency） humoral immunodeficiency（液性免疫不全） だが、単一の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） が同定される例は少数で、多くは孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） である。

flowchart TD
    A["B細胞は存在するが<br>形質細胞へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='terminal differentiation'>最終分化</span>できない"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='class-switched memory B cell'>クラススイッチ記憶B細胞</span>の減少"]
    B --> C["IgG低値＋IgAまたはIgM低値"]
    C --> D["ワクチン抗原への特異抗体反応不良"]
    D --> E["莢膜を持つ細菌による<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='recurrent respiratory infections'>反復気道感染</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal mucosa'>腸管粘膜</span>IgA欠乏"]
    F --> G["Giardia・Campylobacterなどによる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic diarrhea'>慢性下痢</span>・吸収不良"]
    A --> H["T細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune dysregulation'>免疫調節異常</span>を伴う例"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune cytopenia'>自己免疫性血球減少</span>・GLILD・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoproliferation'>リンパ増殖</span>・悪性腫瘍リスク上昇"]

臨床像

• 反復する副鼻腔炎・肺炎などの気道感染が最も頻度の高い症状で、発熱・湿性咳嗽productive cough湿性咳嗽（productive cough）productive cough（湿性咳嗽）を伴う急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） を繰り返す。莢膜を持つ細菌（肺炎球菌・インフルエンザ菌H. influenzae インフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌） など）が主な原因菌になる²。
• 慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）・吸収不良も高頻度で、Giardia lambliaが消化管病原体として最も多く、Campylobacter jejuni・Salmonella属がこれに続く³。腸管粘膜intestinal mucosa 腸管粘膜（intestinal mucosa）intestinal mucosa（腸管粘膜） のIgAが乏しいため感染が遷延しやすく、腸管原虫症intestinal protozoal infections腸管原虫症（intestinal protozoal infections）intestinal protozoal infections（腸管原虫症）として長期化する³。
• 診断は多くが20〜45歳の間、思春期以降になってから確定する²——「成人発症の原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） は稀」という思い込みで除外しないことが重要である。

⚠️ 感染症だけの病気ではない。 約30〜40%に自己免疫現象 autoimmune phenomena 自己免疫現象（autoimmune phenomena） autoimmune phenomena（自己免疫現象） を認め、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）（10〜12%）・Coombs陽性の自己免疫性溶血性貧血 autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)） autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） （5〜7%）が代表的である²。肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease 肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患（granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease）granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease（肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患） （GLILD）は約8〜20%に生じ、脾腫・気管支拡張症bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症）・自己免疫性血球減少autoimmune cytopenia 自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia）autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少） を合併しやすい間質性肺病変である⁴。⚠️ GLILD・自己免疫性血球減少autoimmune cytopenia自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia）autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少）・全身性自己免疫systemic autoimmunity 全身性自己免疫（systemic autoimmunity）systemic autoimmunity（全身性自己免疫） を合わせた有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） が25%と報告されており、この25%をGLILD単独の値として読まない²。腸症（絨毛萎縮villous atrophy 絨毛萎縮（villous atrophy）villous atrophy（絨毛萎縮） を伴う吸収不良）・脾腫も高頻度である。これら非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） 合併症が予後を規定する——非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）が2〜8%に生じ、胃癌のリスクは最大50倍に上昇する²。

診断

flowchart TD
    A["反復する気道感染・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic diarrhea'>慢性下痢</span>・原因不明の血球減少"] --> B["IgG・IgA・IgMを測定"]
    B --> C{"IgG低値＋IgAまたはIgM低値か"}
    C -->|"いいえ"| D["他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inborn errors of immunity, IEI'>原発性免疫不全</span>・続発性原因を再検討"]
    C -->|"はい"| E["ワクチン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody response'>抗体応答</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isohemagglutinin'>同種血球凝集素</span>を評価"]
    E --> F{"反応不良か"}
    F -->|"いいえ"| D
    F -->|"はい"| G["二次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogammaglobulinemia'>低ガンマグロブリン血症</span>を除外<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein-losing enteropathy'>蛋白喪失性腸症</span>・ネフローゼ・悪性腫瘍・薬剤性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human immunodeficiency virus'>HIV</span>など）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='common variable immunodeficiency'>CVID</span>のほぼ確実（probable）と診断"]

診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） のうち「ほぼ確実（probable）」は、年齢平均より2SD以上のIgG低下に加え、IgAまたはIgMの少なくとも一方の2SD以上の低下があることを前提とし、そのうえで①発症が2歳超であること、②同種血球凝集素 isohemagglutinin 同種血球凝集素（isohemagglutinin） isohemagglutinin（同種血球凝集素） の欠如またはワクチン抗原への反応不良、③低ガンマグロブリン血症 hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia） hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） の既知の原因が除外されていること、の3項目をすべて満たす必要がある¹。

二次性の原因（蛋白喪失性腸症protein-losing enteropathy蛋白喪失性腸症（protein-losing enteropathy）protein-losing enteropathy（蛋白喪失性腸症）、ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）、免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）、血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染症・AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）など）の除外が診断の前提である点は、他の原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） と共通する。

治療

1. 免疫グロブリン補充療法immunoglobulin replacement therapy免疫グロブリン補充療法（immunoglobulin replacement therapy）immunoglobulin replacement therapy（免疫グロブリン補充療法）（免疫グロブリン静注療法intravenous immunoglobulin, IVIG免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（免疫グロブリン静注療法）または皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与））が治療の中心で、目標はIgGトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） 700〜800 mg/dL以上、気管支拡張症bronchiectasis 気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症） を合併する例ではより高い目標を設定する²。
2. 感染症は培養に基づき抗菌薬を選択する。慢性下痢chronic diarrhea 慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢） を来すGiardia感染にはメトロニダゾールを第一選択とするが、CVID患者では治療成功率 treatment success rate 治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率） が非CVID例より低く（ある報告では75%）、再感染reinfection 再感染（reinfection）reinfection（再感染） も高頻度である点に留意する³。
3. 自己免疫性血球減少autoimmune cytopenia自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia）autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少）・GLILDにはステロイド・免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） を併用することがある。

⚠️ 生ワクチンは禁忌である（重症の欠損例）²。抗体産生そのものが期待できないうえ弱毒生ワクチン attenuated live viral vaccines 弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines） attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン） 株による感染のリスクがあるため、不活化ワクチンinactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン） で代替する。

合併症

CVIDの合併症は「感染」と「非感染性non-infectious 非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性） の免疫異常・悪性腫瘍」の2系統に分かれる。

まとめ

• CVIDは成人で最も多い症候性の原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） で、B細胞は存在するが形質細胞へ最終分化 terminal differentiation 最終分化（terminal differentiation） terminal differentiation（最終分化） できないことが病態の本体である。
• 診断はIgG低値＋IgAまたはIgM低値、ワクチン抗体応答 antibody response 抗体応答（antibody response） antibody response（抗体応答） 不良、二次性原因の除外という骨格からなり、20〜45歳での診断が多い。
• 反復気道感染recurrent respiratory infections反復気道感染（recurrent respiratory infections）recurrent respiratory infections（反復気道感染）・Giardiaなどによる慢性下痢 chronic diarrhea 慢性下痢（chronic diarrhea） chronic diarrhea（慢性下痢） が感染面の中心だが、自己免疫性血球減少autoimmune cytopenia自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia）autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少）・GLILD・腸症・リンパ腫・胃癌という非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） 合併症が最終的な予後を決める。
• 治療の中心は免疫グロブリン補充療法 immunoglobulin replacement therapy 免疫グロブリン補充療法（immunoglobulin replacement therapy） immunoglobulin replacement therapy（免疫グロブリン補充療法） （目標トラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） 700〜800 mg/dL以上）で、生ワクチンは禁忌である。