高IgM症候群

🧠 全体像：高IgM症候群 hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome） hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） という一つの名前の下には、まったく重症度の異なる2つの病態が同居している。B細胞がクラススイッチ組換え class switch recombination クラススイッチ組換え（class switch recombination） class switch recombination（クラススイッチ組換え） （class switch recombination；CSR）を行うには、①ヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） のCD40リガンドがB細胞のCD40と結合して「スイッチしてよい」という信号を受け取り、②B細胞内でAID（活性化誘導性シチジンデアミナーゼactivation-induced cytidine deaminase活性化誘導性シチジンデアミナーゼ（activation-induced cytidine deaminase）activation-induced cytidine deaminase（活性化誘導性シチジンデアミナーゼ））がスイッチ領域 switch region スイッチ領域（switch region） switch region（スイッチ領域） の組換えを実行する、という2段階を要する。①のCD40リガンド／CD40が壊れるとT細胞からの信号そのものが届かず、細胞性免疫にも影響が及ぶ複合免疫不全になる一方、②のAID／UNGが壊れてもT細胞からの信号は正常に届いており、障害はB細胞内の酵素だけにとどまる。この「どちらの段階が壊れたか」という一点が、日和見感染のリスクと造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の適応の有無を分ける最大の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） であり、現行のIUIS分類もこの違いに沿って両者を別カテゴリーに置いている。

病態：クラススイッチ組換えのどこが壊れるか

胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） でヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） に活性化されたB細胞は、抗体の可変領域 variable region 可変領域（variable region） variable region（可変領域） はそのままに定常領域 constant region 定常領域（constant region） constant region（定常領域） だけを組み替えて、IgMからIgG・IgA・IgEへとクラスを切り替える。この過程がクラススイッチ組換え class switch recombination クラススイッチ組換え（class switch recombination） class switch recombination（クラススイッチ組換え） である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='helper T cell'>ヘルパーT細胞</span>のCD40リガンド（CD40L）"] --> B["B細胞のCD40と結合"]
    B --> C["B細胞内でAID（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activation-induced cytidine deaminase'>活性化誘導性シチジンデアミナーゼ</span>）が活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='switch region'>スイッチ領域</span>の組換え＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='class switch recombination'>クラススイッチ組換え</span>"]
    D --> E["IgMからIgG・IgA・IgEへのクラス変換"]
    F["CD40LG/CD40の欠損<br>T→B細胞シグナルが届かない"] -.->|"信号伝達の途絶"| B
    G["AICDA(AID)/UNGの欠損<br>B細胞内の酵素が働かない"] -.->|"実行段階の途絶"| C

💡 CD40は樹状細胞 dendritic cell樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞）・マクロファージ・単球など免疫系の広い範囲に発現している。 そのためCD40リガンド／CD40の欠損はB細胞のクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） だけでなく、マクロファージの活性化やT細胞依存性 T-cell dependent T細胞依存性（T-cell dependent） T-cell dependent（T細胞依存性） の免疫応答全般に及び、日和見病原体に対する細胞性免疫の欠落という側面を併せ持つ。一方AID・UNGはB細胞内でクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） と体細胞高頻度変異 somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation） somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） の両方を担う酵素で、その欠損はB細胞という単一の細胞系統の中で完結する。

病型と現行の分類

⚠️ 旧来の教科書は「X連鎖高IgM症候群 hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome） hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） ＝CD40リガンド欠損症 CD40 ligand deficiencyCD40リガンド欠損症（CD40 ligand deficiency） CD40 ligand deficiency（CD40リガンド欠損症）」だけを高IgM症候群 hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome） hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） として扱うことが多いが、この理解は現行のIUIS（国際免疫学会連合International Union of Immunological Societies国際免疫学会連合（International Union of Immunological Societies）International Union of Immunological Societies（国際免疫学会連合））分類とはずれる。 IUISの2024年改訂版では、高IgM症候群hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome）hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） を単一の病型としてではなく、どの段階のクラススイッチ組換え class switch recombination クラススイッチ組換え（class switch recombination） class switch recombination（クラススイッチ組換え） 異常かによって全く別の2つのカテゴリーに振り分けている¹。

⭐ CD40リガンド／CD40型ではニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） とクリプトスポリジウム Cryptosporidium クリプトスポリジウム（Cryptosporidium） Cryptosporidium（クリプトスポリジウム） 性胆管炎が特徴的な合併症になる。CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） では呼吸器感染93%・下痢57%・硬化性胆管炎29%・Cryptosporidium parvum感染29%・Pneumocystis jirovecii肺炎21%という高頻度でみられ、CD40リガンド欠損症CD40 ligand deficiency CD40リガンド欠損症（CD40 ligand deficiency）CD40 ligand deficiency（CD40リガンド欠損症） より硬化性胆管炎・クリプトスポリジウムCryptosporidium クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）Cryptosporidium（クリプトスポリジウム） 感染の頻度がさらに高い傾向にある²。一方AID・UNG欠損症UNG deficiency UNG欠損症（UNG deficiency）UNG deficiency（UNG欠損症） では、B細胞が抗体を作れないことによる莢膜形成細菌encapsulated bacteria 莢膜形成細菌（encapsulated bacteria）encapsulated bacteria（莢膜形成細菌） への反復性の副鼻腔・呼吸器感染が中心で、日和見病原体への感受性は上がらない¹。⚠️ この反復性呼吸器感染 recurrent respiratory infection 反復性呼吸器感染（recurrent respiratory infection） recurrent respiratory infection（反復性呼吸器感染） を放置すると、気道の不可逆的な構造破壊である気管支拡張症bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症）という長期合併症に至ることがあり、早期からの十分な免疫グロブリン補充 immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement） immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） による感染予防が将来の肺機能を左右する。

臨床像

全病型に共通する所見は、血清IgMが正常〜高値なのに、他クラスの免疫グロブリンが低値という検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） である。臨床像はここに病型ごとの特徴が重なる。

• 生後数か月〜1歳台での反復性・重症感染症severe infection 重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症） で発症することが多い（母体由来IgGの消退時期と重なる）。
• CD40リガンド／CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） では、周期性または慢性の好中球減少を伴うことがあり、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・皮膚感染の反復につながる。
• AID・UNG欠損症UNG deficiency UNG欠損症（UNG deficiency）UNG deficiency（UNG欠損症） では、B細胞が抗原刺激には反応できてもクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） できないため、リンパ節・扁桃の著明な腫大（胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） の過形成）が特徴的にみられる。
• 全病型で自己免疫現象 autoimmune phenomena 自己免疫現象（autoimmune phenomena） autoimmune phenomena（自己免疫現象） （血球減少・関節炎等）の合併が報告されている。

診断

血清免疫グロブリンserum immunoglobulin 血清免疫グロブリン（serum immunoglobulin）serum immunoglobulin（血清免疫グロブリン） 定量（IgM正常〜高値＋IgG・IgA・IgE低値）を出発点に、フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） でCD40リガンドの発現を確認し（CD40リガンド欠損症CD40 ligand deficiency CD40リガンド欠損症（CD40 ligand deficiency）CD40 ligand deficiency（CD40リガンド欠損症） のスクリーニングに有用）、確定診断は遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） （CD40LG・CD40・AICDA・UNG等）で行う。

flowchart TD
    A["血清IgM正常〜高値＋IgG・IgA・IgE低値"] --> B{"日和見感染・胆道系疾患・<br>好中球減少を伴うか"}
    B -->|"あり"| C["CD40リガンド／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CD40 deficiency'>CD40欠損症</span>を疑う"]
    C --> D["活性化T細胞でのCD40リガンド発現を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>で確認"]
    D --> E["CD40LG・CD40の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>で確定"]
    B -->|"なし・リンパ節腫大が目立つ"| F["AID／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UNG deficiency'>UNG欠損症</span>を疑う"]
    F --> G["AICDA・UNGの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>で確定"]

💡 分類不能型免疫不全症common variable immunodeficiency 分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency）common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症） （CVIDCVID, common variable immunodeficiency）との鑑別：IgG・IgA低値という入り口は高IgM症候群 hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome） hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） と共通するが、両者はIgMが正常〜高値か、それとも低値かどうかで分ける。高IgM症候群hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome）hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） ではIgMは正常〜高値に保たれるのに対し、CVIDではIgMも低値〜正常下限 lower limit of normal 正常下限（lower limit of normal） lower limit of normal（正常下限） にとどまることが多く、B細胞の分化・成熟障害という異なる機序を反映する。

治療：病型で分かれる造血幹細胞移植の適応

⭐ 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） （HSCTHSCT, hematopoietic stem cell transplantation）が根治療法になるのはCD40リガンド／CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） だけである。 T細胞シグナルの欠落という複合免疫不全の本態を移植で置き換えることで治癒でき、臓器障害（特に肝・胆道障害）が進む前の移植で最良の転帰が得られる。CD40リガンド欠損症CD40 ligand deficiency CD40リガンド欠損症（CD40 ligand deficiency）CD40 ligand deficiency（CD40リガンド欠損症） では10歳未満での移植が特に良好とされる³。CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） では移植症例の73%（29例中13例）が移植後1年以内に治癒的な転帰を得ている²。一方、AID・UNG欠損症UNG deficiency UNG欠損症（UNG deficiency）UNG deficiency（UNG欠損症） はB細胞内で完結する障害であり日和見感染のリスクが上がらないため、移植の適応にはならず、免疫グロブリン静注療法intravenous immunoglobulin, IVIG免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（免疫グロブリン静注療法）による生涯の補充療法だけで管理する。

CD40リガンド／CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） では、移植までの間・あるいは移植を行わない場合の支持療法として次を組み合わせる³。

• 免疫グロブリン静注療法intravenous immunoglobulin, IVIG免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（免疫グロブリン静注療法）による生涯の補充
• 全例へのスルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）によるニューモシスチス肺炎予防 Pneumocystis prophylaxisニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis） Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防）
• 生ワクチン（ロタウイルスrotavirusロタウイルス（rotavirus）rotavirus（ロタウイルス）・MMR・水痘・経口生ポリオ・BCGBCG（bacille Calmette-Guerin））の接種回避
• 慢性好中球減少に対するフィルグラスチムfilgrastimフィルグラスチム（filgrastim）filgrastim（フィルグラスチム）（G-CSF）
• クリプトスポリジウムCryptosporidium クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）Cryptosporidium（クリプトスポリジウム） 感染予防のため、煮沸boiling 煮沸（boiling）boiling（煮沸） または濾過した水のみを摂取し、非塩素消毒 chlorination 塩素消毒（chlorination） chlorination（塩素消毒） のプールでの遊泳を避ける

⚠️ この水対策はCD40リガンド／CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） に特有の注意点である。AID・UNG欠損症UNG deficiency UNG欠損症（UNG deficiency）UNG deficiency（UNG欠損症） の患者に同じ制限を課す必要はなく、病型を確定する前に一律の生活制限を課さないことが望ましい。

まとめ

• 高IgM症候群hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome）hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） は、クラススイッチ組換えclass switch recombination クラススイッチ組換え（class switch recombination）class switch recombination（クラススイッチ組換え） のどの段階が壊れるかによって、CD40リガンド／CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） （T→B細胞シグナルの途絶）とAID／UNG欠損症UNG deficiency UNG欠損症（UNG deficiency）UNG deficiency（UNG欠損症） （B細胞内酵素の欠損）という性質の異なる2群に分かれる。
• 現行のIUIS分類（2024年改訂）では、前者を日和見感染を伴う複合免疫不全症 combined immunodeficiency複合免疫不全症（combined immunodeficiency） combined immunodeficiency（複合免疫不全症）、後者を日和見感染を伴わない抗体産生不全症 antibody deficiency 抗体産生不全症（antibody deficiency） antibody deficiency（抗体産生不全症） として、別カテゴリーに分類している。
• CD40リガンド／CD40欠損症CD40 deficiency CD40欠損症（CD40 deficiency）CD40 deficiency（CD40欠損症） はニューモシスチス肺炎 Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia） Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）・クリプトスポリジウムCryptosporidium クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）Cryptosporidium（クリプトスポリジウム） 性胆管炎という日和見感染・胆道系合併症が特徴的で、根治には造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） を要する。
• AID／UNG欠損症UNG deficiency UNG欠損症（UNG deficiency）UNG deficiency（UNG欠損症） は莢膜形成細菌 encapsulated bacteria 莢膜形成細菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成細菌） への反復感染 recurrent infection 反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染） とリンパ節腫大が中心で、免疫グロブリン補充療法immunoglobulin replacement therapy 免疫グロブリン補充療法（immunoglobulin replacement therapy）immunoglobulin replacement therapy（免疫グロブリン補充療法） のみで管理し、移植の適応はない。
• 全病型に共通する検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） は「IgM正常〜高値、他クラスのIg低値」であり、この先の鑑別は病型ごとの感染パターンとCD40リガンド発現・遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で進める。