免疫不全

🧠 免疫不全は「感染症・腫瘍への易罹患性 susceptibility 易罹患性（susceptibility） susceptibility（易罹患性） の増大」と定義され、原発性（primary、約10%、先天性）と続発性（secondary、約90%、後天性）に大別される、と読む。 原発性は遺伝子変異により免疫系のどこか特定の部品（V(D)J組換え酵素、胸腺発生、B細胞分化、貪食機能など）が欠けることで生じ、欠損部位ごとに驚くほど特徴的な臨床像を示す。続発性は腫瘍・医原性因子iatrogenic factor医原性因子（iatrogenic factor）iatrogenic factor（医原性因子）・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・加齢・慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） （HIVHIV（human immunodeficiency virus）等）など、既存の免疫系を「外side から」損なう要因による。

⚠️ 「原発性免疫不全症primary immunodeficiency, PID原発性免疫不全症（primary immunodeficiency, PID）primary immunodeficiency, PID（原発性免疫不全症）」は「先天性免疫異常症inborn errors of immunity, IEI先天性免疫異常症（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（先天性免疫異常症）」へ置き換わりつつある。 国際免疫学会連合International Union of Immunological Societies 国際免疫学会連合（International Union of Immunological Societies）International Union of Immunological Societies（国際免疫学会連合） （IUIS）の専門委員会は2年ごとに分類を改訂しており、2022年版が485疾患、2024年版（2025年公表）は508遺伝子＋17の表現型模倣 phenocopy表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣）と、登録数は改訂のたびに増え続けている¹。名称が変わった理由は数だけではない——IEIは「感染しやすい病気」に限らず、免疫調節異常immune dysregulation 免疫調節異常（immune dysregulation）immune dysregulation（免疫調節異常） （自己免疫・自己炎症）・アレルギー・骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）・悪性腫瘍として初発することがあるからである¹。旧称のPIDは試験でも臨床でもなお通用するので捨てる必要はないが、疾患数や群数を暗記するときは「何年版のIUIS分類か」を必ず添える（本ノートの疾患一覧も網羅ではなく代表例である）。

💡 「表現型模倣phenocopy表現型模倣（phenocopy）phenocopy（表現型模倣）」は IEI の枠の外に置かれている。 IUISはIEIの定義の軸を「単一遺伝子の生殖細胞系列の有害バリアント」に置いており、体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） や抗サイトカイン中和自己抗体 neutralizing autoantibody 中和自己抗体（neutralizing autoantibody） neutralizing autoantibody（中和自己抗体） によって同じ臨床像を示すものは phenocopy として別枠で数える¹。「508遺伝子」と「17の表現型模倣 phenocopy表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣）」が別々に数えられているのはこのためで、数字を引用するときは何を数えたものかを区別する。

原発性免疫不全を疑う徴候

抗菌薬を頻用する、乳児の成長遅延 growth retardation成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延）、1歳以降も続く難治性の鵞口瘡 persistent thrush鵞口瘡（persistent thrush） persistent thrush（鵞口瘡）、静注抗菌薬IV antibiotics 静注抗菌薬（IV antibiotics）IV antibiotics（静注抗菌薬） でしか治癒しない感染症、原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） の家族歴——これらが原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） を疑う典型的な手がかりになる。

⚠️ 「バブルbubble バブル（bubble）bubble（バブル） ボーイ」デビッド・ヴェッター（David Vetter, 1971–1984, テキサス）はSCIDの象徴的症例。 生涯のほぼすべてを無菌環境 sterile environment 無菌環境（sterile environment） sterile environment（無菌環境） で過ごし、12歳で死去した。SCID（重症複合免疫不全症severe combined immunodeficiency重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency）severe combined immunodeficiency（重症複合免疫不全症）、severe combined immunodeficiency disease）を象徴する歴史的症例として知られる。

代表的な原発性免疫不全

⚠️ SCIDは「RAG1/2の常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患）」ではない——遺伝的に最も不均一な免疫不全である。 上の表の遺伝形式欄はRAG型だけを見たときの記述で、実際には最も頻度が高いのはX連鎖のIL2RG（共通γ鎖 gamma chainγ鎖（gamma chain） gamma chain（γ鎖））欠損である²。IL2RG（およびその下流のJAK3）が壊れるとT細胞とNK細胞が減りB細胞は残る（T−B+NK−）、IL7Rが壊れるとNK細胞は残る（T−B+NK+）、RAG1/2やArtemisが壊れるとB細胞も作れない（T−B−）——「T・B・NKのどれが残るか」で原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） を絞り込むのがSCIDの臨床推論の型である。RAG変異はさらに、残存する組換え活性の量に応じてSCID→Omenn症候群 Omenn syndrome Omenn症候群（Omenn syndrome） Omenn syndrome（Omenn症候群） →軽症複合免疫不全→自己免疫優位型という連続したスペクトラムを作る³。

⭐ SCIDは新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で無症状のうちに拾える——TRECアッセイ。 T細胞がTCR遺伝子を再構成する際に切り出される環状DNA（TREC：T細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） 除去環）を、通常の新生児ろ紙血 dried blood spot ろ紙血（dried blood spot） dried blood spot（ろ紙血） からPCRPCR（polymerase chain reaction）で定量する。米国11プログラム・306万人の集計では、典型的SCID・leaky SCID・Omenn症候群Omenn syndrome Omenn症候群（Omenn syndrome）Omenn syndrome（Omenn症候群） が新生児58,000人に1人（95%信頼区間 1/46,000〜1/80,000）の頻度で検出され、診断から免疫再構築 immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution） immune reconstitution（免疫再構築） までの生存率survival 生存率（survival）survival（生存率） は87%（移植・酵素補充・遺伝子治療を受けた例では92%）だった⁴。⚠️ 感染が起きる前に見つけて移植することが生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を決めるというのが、この病気で「症状が出てから診断する」のでは遅い理由である。

⭐ DiGeorge症候群DiGeorge syndrome DiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） とXLAは「同じT/B細胞欠損でも欠ける段階が違う」好対照。 DGSは胸腺そのものの形成不全でT細胞系列全体が育たないのに対し、XLAは前駆B細胞 precursor B cell 前駆B細胞（precursor B cell） precursor B cell（前駆B細胞） からの分化過程というより下流の1点が障害される。同じ「感染しやすい」という結果でも、DGSは細胞性免疫全体の欠落、XLAはB細胞・液性免疫humoral immunity 液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫） だけの欠落という違いが、それぞれの臨床像（DGSでは心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） 等の随伴奇形、XLAではワクチン不応答という体液性免疫特有の所見）を説明する。

⚠️ 選択的IgA欠損症selective IgA deficiency 選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症） のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は「4歳を超えて、血清IgA <7 mg/dL（0.07 g/L）、IgG・IgMは正常」。 この 7 mg/dL という値は多くの検査室の検出下限に由来する⁵。7 mg/dL は超えるが年齢基準の-2SDを下回るものは部分IgA欠損と呼んで区別する。4歳という年齢の下限は、乳幼児期の一過性の低値を「欠損症」と早合点しないために置かれている⁵。

💡 「最も頻度の高い原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）」は人種によって桁が違う——日本ではまれ。 報告されている頻度はアラビア半島 1:143、スペイン 1:163、ナイジェリア 1:252、英国 1:875 に対し、中国 1:2,600〜1:5,300、日本 1:14,840〜1:18,500と東アジアでは著しく低い⁵。「最多のPID」という定石は白人集団のデータに基づく記述であり、日本の臨床でそのまま事前確率 pretest probability 事前確率（pretest probability） pretest probability（事前確率） として使うと過大評価になる。

⚠️ XLA患者へのワクチン接種は禁忌に近い——生ワクチンによる合併症の実例。 生後22か月のXLA患児が種痘 smallpox vaccination 種痘（smallpox vaccination） smallpox vaccination（種痘） （ワクシニアvacciniaワクシニア（vaccinia）vaccinia（ワクシニア））接種部位に種痘性壊疽vaccinia necrosum種痘性壊疽（vaccinia necrosum）vaccinia necrosum（種痘性壊疽）を発症した症例が知られる。抗体産生ができない患者に生ワクチンを接種することの危険性を示す教訓的事例。

続発性（後天性）免疫不全の原因

HIV/AIDS

HIV（ヒト免疫不全ウイルスhuman immunodeficiency virus, HIVヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus, HIV）human immunodeficiency virus, HIV（ヒト免疫不全ウイルス）、human immunodeficiency virus）はレトロウイルスで、そのエンベロープは宿主細胞の細胞膜に由来し、gp160・gp120・gp41という3つの糖タンパクをもつ。CD4・CCR5・CXCR4を介してT細胞・単球に侵入する。

⭐ AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）の進行はCD4+細胞数の推移そのものでモニタリングされる。 病期が進むにつれCD4+細胞数は減少し続け、免疫パラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） 全体が変化する。合併症としては日和見病原体感染 opportunistic pathogen infection 日和見病原体感染（opportunistic pathogen infection） opportunistic pathogen infection（日和見病原体感染） と腫瘍（例：カポジ肉腫 Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫）、Kaposi sarcoma）が代表的。

まとめ

• 免疫不全は感染・腫瘍への易罹患性 susceptibility 易罹患性（susceptibility） susceptibility（易罹患性） で定義され、原発性（約10%、遺伝性）と続発性（約90%、後天性）に大別される。原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） は現在の国際分類では先天性免疫異常症inborn errors of immunity, IEI 先天性免疫異常症（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（先天性免疫異常症） （IEI）と呼ばれ、IUIS 2024年版で508遺伝子＋17の表現型模倣 phenocopy 表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣） が登録されている（2022年版は485疾患）——疾患数を書くときは版を添える¹。
• SCID（遺伝的に不均一。最多はX連鎖IL2RG欠損、常染色体劣性型autosomal recessive type 常染色体劣性型（autosomal recessive type）autosomal recessive type（常染色体劣性型） にRAG1/2変異によるV(D)J組換え不能などがある。TRECを用いた新生児スクリーニング newborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening） newborn screening（新生児スクリーニング） で58,000人に1人の頻度で無症状期に検出できる）・DiGeorge症候群DiGeorge syndrome DiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） （胸腺低形成、22q11.2欠失）・XLA（前駆B細胞precursor B cell 前駆B細胞（precursor B cell）precursor B cell（前駆B細胞） 分化障害）・高IgM症候群hyper-IgM syndrome 高IgM症候群（hyper-IgM syndrome）hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） （CD40L欠損、クラススイッチisotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ） 不能）・選択的IgA欠損selective IgA deficiency 選択的IgA欠損（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損） （最多の原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）、多くは無症候性）・慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） （貪食細胞phagocytes 貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞） オキシダーゼ欠損）が代表的な原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）。
• 続発性免疫不全は腫瘍・医原性因子iatrogenic factor医原性因子（iatrogenic factor）iatrogenic factor（医原性因子）・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・加齢・慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） （HIV等）により、既存の免疫系が外部から損なわれることで生じる。
• HIVはCD4・CCR5・CXCR4を介してT細胞・単球に侵入するレトロウイルスで、CD4+細胞数の減少とともに日和見感染・腫瘍（カポジ肉腫Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫））を合併する。