粘膜免疫

🧠 粘膜は体で最大の免疫組織として読む。 全リンパ球の3/4を含み、免疫グロブリンの大半を産生し、進化的には脾臓・リンパ節よりも先に脊椎動物に現れた免疫系だと考えられている。粘膜免疫mucosal immunity 粘膜免疫（mucosal immunity）mucosal immunity（粘膜免疫） の核心は、感染性病原体を排除しながら、食物抗原・常在細菌叢microbiota 常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢） には積極的に寛容を誘導するという、一見矛盾する2つの仕事を同時にこなす点にある。

粘膜が主戦場である理由

粘膜膜mucosal membrane 粘膜膜（mucosal membrane）mucosal membrane（粘膜膜） は病原体の主要な侵入経路。体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） で比較すると皮膚＜肺＜消化管（GI）の順で大きくなり、消化管が最大の面積を占める。

粘膜免疫の8つの基本特性

1. 免疫バリア（酵素・pH・胆汁・粘液）
2. 上皮組織epithelium/epithelial tissue 上皮組織（epithelium/epithelial tissue）epithelium/epithelial tissue（上皮組織） とリンパ組織の密接な会合
3. 独立した区画
4. 継続的な抗原取り込み（continuous antigen uptake）
5. 感染がなくても存在する活性化エフェクターT細胞 effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell） effector T cell（エフェクターT細胞）・形質細胞
6. 継続的なIgA分泌
7. 食物抗原・常在菌抗原への優勢かつ能動的な免疫抑制
8. 寛容原性tolerogenic 寛容原性（tolerogenic）tolerogenic（寛容原性） マクロファージ・DC

💡 粘膜免疫mucosal immunity 粘膜免疫（mucosal immunity）mucosal immunity（粘膜免疫） は「感染排除」と「寛容誘導」という矛盾する任務を同時にこなすシステム。 通常の免疫系が病原体排除に特化するのに対し、粘膜免疫mucosal immunity 粘膜免疫（mucosal immunity）mucosal immunity（粘膜免疫） 系は病原体は排除しつつ、大量に流入する食物抗原・常在細菌叢microbiota 常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢） には積極的に免疫を抑制しなければならない——攻撃と寛容という相反する要求のバランスの上に成り立っている。

GALT（腸管関連リンパ組織）

GALT（gut-associated lymphoid tissue）はMALT（粘膜関連リンパ組織mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)）mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)（粘膜関連リンパ組織）、mucosa-associated lymphoid tissue）の一部で、扁桃・虫垂・パイエル板Peyer patch パイエル板（Peyer patch）Peyer patch（パイエル板） を含む。体の他のどの部位よりも多くのリンパ球を含み、体全体の免疫グロブリン産生の2/3を担う。

主な任務： ①腸管腔 intestinal lumen 腸管腔（intestinal lumen） intestinal lumen（腸管腔） の感染性物質・抗原の完全な排除、②局所・全身性の免疫応答、③寛容の誘導。

GALTにおける自然免疫の特徴

自然リンパ球様細胞innate lymphoid cell (ILC)自然リンパ球様細胞（innate lymphoid cell (ILC)）innate lymphoid cell (ILC)（自然リンパ球様細胞）、不変細胞（γδT細胞・iNKT細胞・MAIT細胞）、ムチンmucins ムチン（mucins）mucins（ムチン） 結合IgA・ディフェンシンdefensin ディフェンシン（defensin）defensin（ディフェンシン） を含む粘液層 mucus layer粘液層（mucus layer） mucus layer（粘液層）、消化管のDC（CD103+ DC→Treg誘導、CD11b+ DC→Th17誘導）が働く。

M細胞M cellM細胞（M cell）M cell（M細胞）がパイエル板 Peyer patch パイエル板（Peyer patch） Peyer patch（パイエル板） 上皮で継続的に抗原をサンプリングする。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inductive site'>誘導部位</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='M cell'>M細胞</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal lumen'>腸管腔</span>の抗原を継続的にサンプリング"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesenteric lymph node'>腸間膜リンパ節</span><br>抗原による活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector site'>エフェクター部位</span><br>抗原活性化された<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune cell'>免疫細胞</span>が到達"]

上皮内リンパ球

腸管上皮細胞enterocyte 腸管上皮細胞（enterocyte）enterocyte（腸管上皮細胞） 100個あたり10〜20個の割合で存在し、CD8+細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） が中心（約50%はγδT細胞、NKT細胞も多い）。CCR9-CCL25軸とα4β7インテグリンalpha4beta7 integrin α4β7インテグリン（alpha4beta7 integrin）alpha4beta7 integrin（α4β7インテグリン） -MAdCAM相互作用がGALTエフェクター部位 effector site エフェクター部位（effector site） effector site（エフェクター部位） へのホーミング homing ホーミング（homing） homing（ホーミング） を担う。

分泌型免疫：IgAが主役

粘膜免疫mucosal immunity 粘膜免疫（mucosal immunity）mucosal immunity（粘膜免疫） は圧倒的にIgA優位（産生量：約2 g/日、IgA産生形質細胞：腸管1mあたり約10¹⁰個）。IgAは粘膜面 mucosal surface 粘膜面（mucosal surface） mucosal surface（粘膜面） で産生される最多のアイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） で、1日あたり約2グラムが腸管へ分泌されるという値は現行の総説でも支持されている¹。T細胞側はCD8+・Th17・Treg・Th2が関与する。

⭐ 分泌型IgAsecretory IgA 分泌型IgA（secretory IgA）secretory IgA（分泌型IgA） （secretory IgA）は普通の抗体と違う「粘膜専用装備」。 分泌成分secretory component 分泌成分（secretory component）secretory component（分泌成分） と結合した二量体として分泌され、①タンパク分解 proteolysis タンパク分解（proteolysis） proteolysis（タンパク分解） 酵素への相対的抵抗性、②弱い補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） （＝炎症を起こしにくい）、③細菌の付着阻害・高分子吸収阻害、④ウイルス・毒素の中和、⑤ラクトペルオキシダーゼ peroxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase） peroxidase（ペルオキシダーゼ）・ラクトフェリンlactoferrin ラクトフェリン（lactoferrin）lactoferrin（ラクトフェリン） の効果増強という特性をもつ——「炎症を起こさずに排除する」ことに特化した抗体。腸管でのクラススイッチ組換え class switch recombination クラススイッチ組換え（class switch recombination） class switch recombination（クラススイッチ組換え） （class switch recombination）を経て産生され、母乳・唾液にも存在する。分泌成分secretory component 分泌成分（secretory component）secretory component（分泌成分） は、上皮細胞の基底膜側に発現する多量体oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体） 免疫グロブリン受容体（pIgR）が二量体IgAを取り込んで管腔側へ運び、そこで切断されて残った断片である——「輸送装置の一部がそのまま鎧として残る」のが分泌型IgA secretory IgA 分泌型IgA（secretory IgA） secretory IgA（分泌型IgA） の構造の由来。

💡 分泌型IgAsecretory IgA 分泌型IgA（secretory IgA）secretory IgA（分泌型IgA） の本業は「免疫排除immune exclusion免疫排除（immune exclusion）immune exclusion（免疫排除）」だが、それだけではない。 ①上皮受容体への接近を塞ぎ、②粘液に絡め取り、③蠕動・粘液線毛輸送で洗い流す——この3段構えが免疫排除である²。近年これに加えて、細菌の病原因子 virulence factor 病原因子（virulence factor） virulence factor（病原因子） を直接中和する、Fab依存性・非依存性の両方の機構で腸内細菌叢 gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota） gut microbiota（腸内細菌叢） の組成そのものを変える、抗原を上皮を越えて腸管関連リンパ組織 gut-associated lymphoid tissue 腸管関連リンパ組織（gut-associated lymphoid tissue） gut-associated lymphoid tissue（腸管関連リンパ組織） の樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） へ逆輸送 retro-transport 逆輸送（retro-transport） retro-transport（逆輸送） するという働きが分かってきた²。分泌型IgAsecretory IgA 分泌型IgA（secretory IgA）secretory IgA（分泌型IgA） が常在菌を「被覆」して細菌の挙動と組成を変えることは、マウスでもヒトでも確認されている¹。

常在細菌叢と寛容

常在細菌叢microbiota 常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢） は出生直後から定着を始め、10¹³〜10¹⁴個・約500種類（大半は偏性嫌気性菌 obligate anaerobes偏性嫌気性菌（obligate anaerobes） obligate anaerobes（偏性嫌気性菌）、obligate anaerobe）にのぼる。より病原性の高い菌種の定着を防ぎ、宿主に有用な代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） を産生する。

⚠️ 「腸内細菌はヒト細胞の10倍」は、実測に基づいて否定された古い定説。 文献値を積み上げ直した推定では、70 kgの「標準人」の細菌総数は3.8×10¹³個、ヒト細胞は3.0×10¹³個（うち約90%が造血系 Hematopoietic System造血系（Hematopoietic System） Hematopoietic System（造血系））で、両者は同じ桁である。細菌の総質量も約0.2 kgにすぎない³。上の「10¹³〜10¹⁴個」という幅はこの実測と両立するが、「10倍」という比を添えて覚えてはいけない。

💡 常在菌への寛容は「隔離」と「積極的な免疫抑制」の二段構え。 ①粘膜上皮 mucosal epithelium粘膜上皮（mucosal epithelium） mucosal epithelium（粘膜上皮）・粘液による細菌の隔離、②腸間膜リンパ節 mesenteric lymph node 腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node） mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節） がフィルターbarrierフィルター（barrier）barrier（フィルター）として働き常在菌が全身の免疫系に到達しないよう遮断、③IgA産生、④TLRシグナルの調節、⑤細菌の炎症促進効果を常在菌自身の抗炎症効果が相殺 cancellation相殺（cancellation） cancellation（相殺）、⑥Treg誘導——腸内細菌はT細胞分化そのものにも影響を与える。

⚠️ 腸内細菌とT細胞分化の知見は大半がマウス由来で、ヒトへそのまま持ち込めない。 代表例が分節性糸状菌segmented filamentous bacteria, SFB分節性糸状菌（segmented filamentous bacteria, SFB）segmented filamentous bacteria, SFB（分節性糸状菌）で、げっ歯類では小腸上皮に密着してTh17細胞Th17 cell Th17細胞（Th17 cell）Th17 cell（Th17細胞） を強力に誘導することが確立している。しかしヒトで同じ働きをする細菌は未確定である⁴。ヒト腸内共生 endosymbiosis 共生（endosymbiosis） endosymbiosis（共生） 菌を1菌種ずつマウスに定着させた探索では、Bifidobacterium adolescentis が単独でマウス腸管にTh17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） を誘導できたが、SFBとは明らかに異なる転写プログラムを引き起こしており、「ヒトのSFB」と呼べる単純な対応物ではなかった⁴。

より根本的に、無菌マウスにヒト由来 anthropo- ヒト由来（anthropo-） anthropo-（ヒト由来） の細菌叢を定着させても腸管免疫は成熟しない——細菌数も門レベルの構成もマウス由来細菌叢の場合と同等になるのに、小腸のCD4陽性・CD8陽性T細胞CD8-positive T cellCD8陽性T細胞（CD8-positive T cell）CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞）、増殖中のT細胞、樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）、抗菌ペプチドantimicrobial peptide 抗菌ペプチド（antimicrobial peptide）antimicrobial peptide（抗菌ペプチド） 発現はいずれも無菌マウスに近い低値にとどまる⁵。免疫の成熟には宿主と共進化した細菌叢が要るという結果で、マウスの細菌叢-免疫データを人に読み替えるときの限界そのものを示している。

虫垂の役割

虫垂炎の原因：石灰化した便塊 impacted stool (fecal mass) 便塊（impacted stool (fecal mass)） impacted stool (fecal mass)（便塊） 残渣 residue残渣（residue） residue（残渣）、寄生虫（蟯虫pinworm (Enterobius vermicularis)蟯虫（pinworm (Enterobius vermicularis)）pinworm (Enterobius vermicularis)（蟯虫） Enterobius vermicularis）、腹部外傷abdominal trauma腹部外傷（abdominal trauma）abdominal trauma（腹部外傷）、腫瘍、消化管感染gastrointestinal infection 消化管感染（gastrointestinal infection）gastrointestinal infection（消化管感染） に伴うリンパ増殖 lymphoproliferationリンパ増殖（lymphoproliferation） lymphoproliferation（リンパ増殖）・浮腫、異物、ウイルス・細菌・真菌感染の波及など。

⭐ 虫垂は「腸内細菌叢gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢） の避難シェルター」という仮説。 虫垂は保護された部位として常在細菌叢 microbiota 常在細菌叢（microbiota） microbiota（常在細菌叢） が生き延びる場所となり、下痢や抗菌薬治療後に腸壁の細菌叢を再定着repopulate再定着（repopulate）repopulate（再定着）させる供給源になりうると考えられている。この「safe house（安全な家）」仮説は、大腸における常在菌バイオフィルム biofilm バイオフィルム（biofilm） biofilm（バイオフィルム） の分布、虫垂とリンパ組織の結びつき、ヒト腸管の構造という間接証拠から2007年に提唱されたものである⁶。⚠️ 提唱の根拠は解剖学的・生態学的な推論であって、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で検証された事実ではない——「仮説」という語をそのまま受け取ること。

粘膜感染・自己免疫疾患

炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）は自己免疫的な病態機序をもつ。

セリアック病： 小麦・ライ麦・大麦に含まれるタンパク質（グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）、gluten）の摂取により誘発される自己免疫疾患。慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）・腹部膨満・吸収不良・食欲低下・成長遅延growth retardation 成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延） を呈する。

⚠️ バリア機能barrier function バリア機能（barrier function）barrier function（バリア機能） の欠陥は過敏症・自己免疫の温床になりうる。 粘膜バリアmucosal barrier 粘膜バリア（mucosal barrier）mucosal barrier（粘膜バリア） の障害は、本来排除・寛容されるべき抗原の異常な侵入を許し、過敏反応や自己免疫の発症に関与しうる。

まとめ

• 粘膜は全リンパ球の3/4・免疫グロブリン産生の大半を担う最大の免疫組織で、感染排除と食物・常在菌への寛容誘導という相反する任務を同時にこなす。
• GALT（扁桃・虫垂・パイエル板Peyer patchパイエル板（Peyer patch）Peyer patch（パイエル板））はM細胞 M cell M細胞（M cell） M cell（M細胞） による継続的抗原サンプリング→腸間膜リンパ節 mesenteric lymph node 腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node） mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節） での活性化→エフェクター部位 effector site エフェクター部位（effector site） effector site（エフェクター部位） 到達という経路をもち、CD103+ DC（Treg誘導）とCD11b+ DC（Th17誘導）が寛容と防御のバランスを取る。
• 分泌型IgAsecretory IgA 分泌型IgA（secretory IgA）secretory IgA（分泌型IgA） （二量体、分泌成分secretory component 分泌成分（secretory component）secretory component（分泌成分） 付加）はタンパク分解 proteolysis タンパク分解（proteolysis） proteolysis（タンパク分解） 耐性・弱補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） という「炎症を起こさず排除する」特性で粘膜防御 mucosal defense 粘膜防御（mucosal defense） mucosal defense（粘膜防御） の主役を担う。
• 常在細菌叢microbiota 常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢） への寛容は隔離・腸間膜リンパ節mesenteric lymph node 腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node）mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節） フィルター barrierフィルター（barrier） barrier（フィルター）・IgA・TLR調節・Treg誘導という多層的な機構で保たれ、虫垂はその「避難シェルター」として機能しうる。
• セリアック病・IBDIBD（inflammatory bowel disease）はこの粘膜寛容システムの破綻（バリア欠陥・自己免疫機序autoimmune mechanism自己免疫機序（autoimmune mechanism）autoimmune mechanism（自己免疫機序））を示す代表的疾患。