過敏反応

🧠 過敏反応は「無害な、あるいは自己の抗原に対する病的な免疫応答」として読む。 初回接触は感作にとどまり症状を出さないが、再接触でエフェクター細胞 effector cells エフェクター細胞（effector cells） effector cells（エフェクター細胞） が症状を引き起こす。分類の軸は関与する抗体・細胞の種類と発症までの時間の2つで、I型（即時型・分単位・IgE）、II型（細胞傷害型・時間単位・IgG）、III型（免疫複合体型immune complex-mediated (type III)免疫複合体型（immune complex-mediated (type III)）immune complex-mediated (type III)（免疫複合体型）・時間単位・IgG）、IV型（遅延型・日単位・T細胞）に分かれる。

免疫応答の2つの見方

過敏反応の定義

無害または自己の抗原に対する病的な免疫応答。感作抗原sensitizing antigen感作抗原（sensitizing antigen）sensitizing antigen（感作抗原）は①環境抗原、②組織・基質抗原、③持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） 微生物の3種に大別される。抗原を排除できない場合、自然免疫・獲得免疫の古典的な応答が増幅段階amplification step増幅段階（amplification step）amplification step（増幅段階）を経て過剰活性化 hyperactivation 過剰活性化（hyperactivation） hyperactivation（過剰活性化） し、組織への制御されない攻撃（＝慢性炎症、chronic inflammation）に至る。

4つの型の全体像

⚠️ Gell & Coombs の I〜IV 型は今も教育・臨床の共通言語だが、「これで全部が説明できる枠組み」ではない。 枠組みを捨てるのではなく、限界を3点セットで添えて覚えるのが正しい扱い方である。

1. IV型は細分された。 T細胞が呼び寄せる細胞の種類によって、単球主体のIVa、好酸球主体のIVb、好中球主体のIVdに分かれ、CD4/CD8による細胞傷害性のIVcはすべてのIV型反応に関与する¹。薬疹drug eruption 薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹） の表現型（斑状丘疹型・水疱型・膿疱型）の違いはこの細分で説明される。
2. 複数の型が混ざる。 実際の症例で単一の型に収まらないことは珍しくなく、EAACIの position paper も「臨床では複数型の混在がありうる」と明記している²。
3. 4型に収まらない反応がある。 EAACIは2023年に、Gell & Coombs を尊重したうえで9つの型へ拡張した——抗体依存性のI〜III、細胞性のIVa〜c、組織側の要因による V（上皮バリアepithelial barrier 上皮バリア（epithelial barrier）epithelial barrier（上皮バリア） の欠陥）・VI（代謝性の免疫調節異常 immune dysregulation免疫調節異常（immune dysregulation） immune dysregulation（免疫調節異常））、そして化学物質chemical substance 化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質） への直接的な細胞・炎症応答である VII²。この拡張は、従来「非免疫学的」「非アレルギー性」として枠外に置かれていた反応に居場所を与えたものである。

I型過敏反応：即時型アレルギー

臨床像：花粉症hay fever花粉症（hay fever）hay fever（花粉症）、喘息、食物アレルギーfood allergy食物アレルギー（food allergy）food allergy（食物アレルギー）、アナフィラキシー。曝露経路route of exposure 曝露経路（route of exposure）route of exposure（曝露経路） （exposure route：吸入・摂取・静注・皮膚接触skin-to-skin contact皮膚接触（skin-to-skin contact）skin-to-skin contact（皮膚接触））によって症状の現れ方が異なる（例：静注は蕁麻疹）。

感作の機序

flowchart TD
  A["低用量の無害抗原（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low molecular weight'>低分子量</span>タンパク）との初回接触<br>皮膚・粘膜表面経由"]
  A --> B["Th2活性化 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-4'>IL-4</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-13'>IL-13</span>産生"]
  B --> C["BCR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heavy chain'>重鎖</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotype switching (class switching)'>クラススイッチ</span> → IgE産生"]
  C --> D["IgEが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mast cell'>マスト細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophil'>好塩基球</span>のFcεRIに結合（無抗原の状態で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elective'>待機</span>）"]

💡 感作の時点では症状は出ない——「弾を装填しただけ」の状態。 IgEは抗原がなくてもあらかじめマスト細胞 mast cellマスト細胞（mast cell） mast cell（マスト細胞）・好塩基球basophil 好塩基球（basophil）basophil（好塩基球） のFcεRI受容体に結合して待機 elective 待機（elective） elective（待機） する。新たな曝露で抗原がFcεR上のIgEを架橋して初めて脱顆粒 degranulation 脱顆粒（degranulation） degranulation（脱顆粒） が起こる。

マスト細胞のメディエーター

マスト細胞の2型

⚠️ アナフィラキシーショックanaphylactic shock アナフィラキシーショック（anaphylactic shock）anaphylactic shock（アナフィラキシーショック） は血管透過性 vascular permeability血管透過性（vascular permeability） vascular permeability（血管透過性）・血圧・気道の3方向から生命を脅かす。 抗原が直接循環血に入る、または急速に吸収され二次的に血流に入ることで発症。播種性の血管透過性亢進 increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability） increased vascular permeability（血管透過性亢進）、血圧低下、気道収縮bronchoconstriction 気道収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気道収縮） を来し、喉頭浮腫laryngeal edema喉頭浮腫（laryngeal edema）laryngeal edema（喉頭浮腫）は生命を脅かす状態で、輪状甲状靱帯切開cricothyrotomy 輪状甲状靱帯切開（cricothyrotomy）cricothyrotomy（輪状甲状靱帯切開） が必要になることもある。

アトピーと衛生仮説

アトピーatopyアトピー（atopy）atopy（アトピー）＝過剰なIgE産生への遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） （高アレルギー体質）。アトピー性湿疹atopic eczemaアトピー性湿疹（atopic eczema）atopic eczema（アトピー性湿疹）・花粉症hay fever花粉症（hay fever）hay fever（花粉症）・気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）としてしばしば併存し、食物アレルギーfood allergy食物アレルギー（food allergy）food allergy（食物アレルギー）との関連も強い。

⭐ アレルギー疾患の地理的分布は感染症の分布と「鏡写し」になる——衛生仮説 hygiene hypothesis衛生仮説（hygiene hypothesis） hygiene hypothesis（衛生仮説）。 感染負荷の低い地域ほどアレルギー疾患の頻度が高いという逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） の地理的分布が報告されている（Th1シフト vs Th2シフト）。小児期早期の微生物曝露がアレルギー疾患を予防するという考え方（カレリア研究：フィンランド側とロシア側のカレリア地方比較で、アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）では皮膚常在細菌叢 microbiota 常在細菌叢（microbiota） microbiota（常在細菌叢） の多様性が有意に低下していた）。同一卵性双生児 monozygotic twins 一卵性双生児（monozygotic twins） monozygotic twins（一卵性双生児） での喘息の一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） は26〜75%にとどまり、遺伝要因だけでは説明できない大きな非遺伝的要素の存在を示唆する。

⚠️ 衛生仮説hygiene hypothesis 衛生仮説（hygiene hypothesis）hygiene hypothesis（衛生仮説） は「観察された関連」であって、機序は30年以上たった今も決着していない。 出発点は1989年の「Hay fever, hygiene and household size」で、同胞が多い英国の小児ほど花粉症 hay fever 花粉症（hay fever） hay fever（花粉症） になりにくいという観察だった。1990年代半ばにTh1/Th2パラダイムで説明が試みられ、2000年代初頭には「旧友old friends 旧友（old friends）old friends（旧友） 仮説」が広まり、農家育ちや人智学的な生活様式との関連も加わって、農家育ちで同胞の多い小児では花粉症 hay fever 花粉症（hay fever） hay fever（花粉症） の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が約6分の1にまで下がることが示されている。しかし21世紀に入って多数の微生物・環境・生活要因が候補として検討されたにもかかわらず、同胞数効果・農家効果を説明する頑健な機序はいまだ得られていない³。上の「Th1シフト vs Th2シフト」という説明も、当時の枠組みによる解釈であって確定した機序ではない点に注意する。

💡 カレリア研究は「自然実験」としての強さでこの仮説を支えている。 第二次世界大戦後にカレリアがフィンランド側とロシア側に分断され、環境・生活様式の変化はフィンランド側でより大きかった。Karelia Allergy Study（2002〜2022年）では、遺伝的背景genetic background 遺伝的背景（genetic background）genetic background（遺伝的背景） が近いにもかかわらずアレルギー疾患はフィンランド側で顕著に多く、ロシア側では遺伝子-微生物ネットワークの相互作用がより豊かで、免疫調節回路の均衡と低いアレルギー有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） に関連していた。フィンランド側の思春期児でも、住居周辺の生物多様性が高いほどアレルギーが少なかった⁴。

💡 生物多様性仮説biodiversity hypothesis 生物多様性仮説（biodiversity hypothesis）biodiversity hypothesis（生物多様性仮説） ——自然との接触減少がアレルギーを増やす。 自然の生物多様性との接触が減ると、常在細菌叢microbiota 常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢） とその免疫調節能力が損なわれ、アレルギー疾患の頻度増加につながるという仮説。生物多様性減少の要因：農業、森林伐採、モノカルチャー（単一栽培）、都市化、汚染物質、地球温暖化。この仮説は観察にとどまらず介入として実装された——フィンランドの全国アレルギープログラム（2008〜2018年）は免疫寛容 immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容） の獲得・自然との接触・「アレルギーとともに健康に暮らす」を掲げて成果を上げ、後継のNature Step to Health（2022〜2032年）へ引き継がれている⁴。

気道アレルギーの病態

ハウスダストマイトhouse dust mite ハウスダストマイト（house dust mite）house dust mite（ハウスダストマイト） のDer p1（プロテアーゼ）は呼吸器上皮を通過できる。反復・持続的なアレルゲン曝露による慢性気道アレルギー性炎症は、平滑筋細胞smooth muscle cells 平滑筋細胞（smooth muscle cells）smooth muscle cells（平滑筋細胞） 過形成・気道収縮bronchoconstriction気道収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気道収縮）・好酸球浸潤eosinophilic infiltration好酸球浸潤（eosinophilic infiltration）eosinophilic infiltration（好酸球浸潤）・粘液分泌mucus secretion 粘液分泌（mucus secretion）mucus secretion（粘液分泌） 亢進・上皮細胞死を来し、気管支喘息bronchial asthma 気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息） の病理像を形成する。

II型過敏反応：細胞傷害型

抗体介在性疾患は、細胞・基質結合抗原または可溶性免疫複合体 soluble immune complex 可溶性免疫複合体（soluble immune complex） soluble immune complex（可溶性免疫複合体） を標的とする。

エフェクター機構

補体活性化complement activation 補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） →溶解、ADCC（抗体依存性細胞傷害antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)）antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)（抗体依存性細胞傷害）、NK細胞）、Fc受容体Fc receptor Fc受容体（Fc receptor）Fc receptor（Fc受容体） 介在性貪食（マクロファージ）。

機能的分類：抑制性抗体 vs 刺激性抗体

⭐ II型自己免疫疾患は炎症なしでも成立しうる。 受容体を直接標的とする抗体（抗TSH-R、抗AChR）は、補体や炎症を介さずとも受容体機能を直接modulateするだけで疾患を引き起こす——「炎症のない自己免疫」という II型の本質的な特徴。

💡 刺激性抗体stimulatory antibody 刺激性抗体（stimulatory antibody）stimulatory antibody（刺激性抗体） の置き場所には3つの流儀がある——「II型の一部」「V型（刺激型）」「IIb型」。 ①本ノートのようにII型の機能的な下位 lower 下位（lower） lower（下位） 区分として扱う、②Gell & Coombs の外に type V（stimulatory hypersensitivity） として別立てにする（英国系の教科書に多い）、③II型そのものをIIa（従来の細胞傷害型）とIIb（抗体による細胞刺激型）に分ける——③ではバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） と「自己免疫型」の慢性特発性蕁麻疹がIIbに入る⁵。⚠️ 紛らわしいのは、EAACIが2023年に導入した「V型」がこれとは全く別物——EAACIのV型は上皮バリアepithelial barrier 上皮バリア（epithelial barrier）epithelial barrier（上皮バリア） の欠陥に由来する反応を指し、刺激性抗体stimulatory antibody 刺激性抗体（stimulatory antibody）stimulatory antibody（刺激性抗体） ではない²。「V型」という語を見たら、どちらの体系のV型かを必ず確認する。

その他の例：Rh不適合 Rh incompatibilityRh不適合（Rh incompatibility） Rh incompatibility（Rh不適合）、ペニシリン誘発性II型過敏反応 type II hypersensitivity reactionII型過敏反応（type II hypersensitivity reaction） type II hypersensitivity reaction（II型過敏反応）。腎糸球体renal glomerulus 腎糸球体（renal glomerulus）renal glomerulus（腎糸球体） 基底膜に沿った線状沈着linear deposit線状沈着（linear deposit）linear deposit（線状沈着）の抗体（抗GBM抗体anti-GBM antibody 抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体） など）はII型を、顆粒状沈着granular deposit顆粒状沈着（granular deposit）granular deposit（顆粒状沈着）の免疫複合体は次のIII型を反映する。

III型過敏反応：免疫複合体型

適応的adaptive 適応的（adaptive）adaptive（適応的） な抗体応答 antibody response 抗体応答（antibody response） antibody response（抗体応答） が感染性病原体を排除しきれないときに、抗原-抗体免疫複合体が形成され組織に沈着することで発症する。組織傷害tissue injury 組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） の帰結は沈着部位site of deposition沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位）に依存する。

flowchart TD
  A["抗原-抗体免疫複合体の形成"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frustrated phagocytosis'>フラストレート型貪食</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microthrombi'>微小血栓</span>形成"]
  C --> D["血管壁・基底膜への沈着 → 血管炎"]

IV型過敏反応：遅延型

主にTh1・Th17・細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） （Tc）が介在し、発症まで2〜3日を要する。タンパク質・ハプテンhapten ハプテン（hapten）hapten（ハプテン） などの低分子物質により誘発されることが多い。

⭐ IV型は「動員される白血球の種類」でa〜dに細分される（Pichlerの細分）。 薬疹drug eruption 薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹） の見た目の違いがこの細分にきれいに対応するので、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・アレルギー科では実用的な枠組みになっている¹。

出典¹⁵。同じ疾患が複数の型の機序を併せもつことがある点も、この細分と合わせて覚える⁵。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine'>ケモカイン</span>がマクロファージを動員"]
  A --> B["活性化Th1がIFN-γを分泌 → マクロファージ活性化"]
  B --> C["ROS・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hydrolase'>加水分解酵素</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine'>ケモカイン</span>放出"]
  C --> D["内皮の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion molecules'>接着分子</span>発現↑、局所<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>、線維芽細胞活性化、血管新生"]

代表例

⭐ IV型過敏反応type IV hypersensitivity reaction IV型過敏反応（type IV hypersensitivity reaction）type IV hypersensitivity reaction（IV型過敏反応） も自己免疫疾患の引き金になりうる——1型糖尿病がその例。 T細胞介在性の遅延型反応は、外来抗原（接触性皮膚炎）だけでなく、自己組織そのもの（1型糖尿病の膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） β細胞破壊）に対しても起こりうる。

まとめ

• 過敏反応は無害・自己抗原autoantigen 自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原） への病的免疫応答で、初回接触（感作）では無症状、再接触でエフェクター機構が発動する。
• I型（IgE、分単位）はマスト細胞 mast cellマスト細胞（mast cell） mast cell（マスト細胞）・好塩基球basophil 好塩基球（basophil）basophil（好塩基球） の脱顆粒 degranulation 脱顆粒（degranulation） degranulation（脱顆粒） （即時型メディエーター）と新規合成メディエーター（脂質・サイトカイン）の2段階で症状を起こし、アトピーatopyアトピー（atopy）atopy（アトピー）・衛生仮説hygiene hypothesis衛生仮説（hygiene hypothesis）hygiene hypothesis（衛生仮説）・生物多様性仮説biodiversity hypothesis 生物多様性仮説（biodiversity hypothesis）biodiversity hypothesis（生物多様性仮説） がその増加を説明する枠組みになる。
• II型（IgG、時間単位）は補体活性化 complement activation補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化）・ADCC・オプソニン化opsonization オプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化） に加え、抑制性/刺激性抗体stimulatory antibody 刺激性抗体（stimulatory antibody）stimulatory antibody（刺激性抗体） による「炎症なしの自己免疫」も引き起こしうる（重症筋無力症、バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病））。
• III型（免疫複合体、時間単位）は病原体排除の失敗から生じ、沈着部位site of deposition 沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位） に応じた血管炎症状を来す（アルサス反応Arthus reactionアルサス反応（Arthus reaction）Arthus reaction（アルサス反応）、血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）、SLE）。
• IV型（T細胞、日単位）はハプテン haptenハプテン（hapten） hapten（ハプテン）・タンパク質により誘発され、Th1-マクロファージ軸を介した遅発性炎症を起こし（接触性皮膚炎、セリアック病）、1型糖尿病のような自己免疫疾患の機序にもなりうる。