セリアック病

🧠 全体像：セリアック病は「遺伝的素因HLA-DQ2/DQ8遺伝的素因（HLA-DQ2/DQ8）HLA-DQ2/DQ8（遺伝的素因）＋環境因子（グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン））＋免疫応答（組織トランスグルタミナーゼtissue transglutaminase, tTG組織トランスグルタミナーゼ（tissue transglutaminase, tTG）tissue transglutaminase, tTG（組織トランスグルタミナーゼ）を介した粘膜傷害mucosal injury粘膜傷害（mucosal injury）mucosal injury（粘膜傷害））」の3点セットで発症する全身性自己免疫疾患である。診断はグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）摂取を続けたまま行う血清学（tTG-IgA＋総IgA）を起点とし、成人は十二指腸生検duodenal biopsy十二指腸生検（duodenal biopsy）duodenal biopsy（十二指腸生検）で確定する一方、小児では高力価と条件を満たせば無生検診断が選べる。唯一の治療は生涯厳格なグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）除去食で、それ以外の薬物療法はない。

疫学・遺伝的背景

セリアック病は先進国で人口の約1%が罹患する頻度の高い自己免疫疾患で、女性にやや多い。

⭐ 第1度近親者、1型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患）、選択的IgA欠損症selective IgA deficiency選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症）、Down/Turner/Williams症候群はいずれも無症候でも血清学スクリーニングを検討すべき高リスク群である。

病態

flowchart TD
    A["小麦・大麦・ライ麦由来の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gluten'>グルテン</span>摂取"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='digestive enzyme'>消化酵素</span>に抵抗性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gliadin'>グリアジン</span>ペプチドが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal lumen'>腸管腔</span>内に残存"]
    B --> C["上皮を透過し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamina propria'>粘膜固有層</span>へ到達"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tTG'>組織トランスグルタミナーゼ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gliadin'>グリアジン</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deamidation'>脱アミド化</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deamidation'>脱アミド化</span>ペプチドがHLA-DQ2/DQ8を持つ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>に結合"]
    E --> F["CD4陽性T細胞が活性化し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>を産生"]
    F --> G["上皮内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CD8-positive T cell'>CD8陽性T細胞</span>が細胞傷害性に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal epithelial cell'>腸上皮細胞</span>を破壊"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='villous atrophy'>絨毛萎縮</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crypt hyperplasia'>陰窩過形成</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraepithelial lymphocyte'>上皮内リンパ球</span>増加"]
    H --> I["小腸吸収面積の減少 → 吸収不良"]

💡 グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）そのものではなく、脱アミド化deamidation脱アミド化（deamidation）deamidation（脱アミド化）されたグリアジンgliadinグリアジン（gliadin）gliadin（グリアジン）がHLA-DQ2/DQ8への結合親和性binding affinity結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性）を高めることが免疫応答のスイッチとなる。組織トランスグルタミナーゼtissue transglutaminase, tTG組織トランスグルタミナーゼ（tissue transglutaminase, tTG）tissue transglutaminase, tTG（組織トランスグルタミナーゼ）は単なる修飾酵素modifying enzyme修飾酵素（modifying enzyme）modifying enzyme（修飾酵素）ではなく、それ自体が抗tTG抗体（tTG-IgA）の標的抗原でもあり、診断的血清学の根拠になっている。

⚠️ 「絨毛萎縮villous atrophy絨毛萎縮（villous atrophy）villous atrophy（絨毛萎縮）＝セリアック病」と早合点しない。熱帯性スプルーtropical sprue熱帯性スプルー（tropical sprue）tropical sprue（熱帯性スプルー）、感染後腸hindgut後腸（hindgut）hindgut（後腸）症、自己免疫性腸症autoimmune enteropathy自己免疫性腸症（autoimmune enteropathy）autoimmune enteropathy（自己免疫性腸症）、薬剤性腸症（オルメサルタン等）、コモン・バリアブdeerflyアブ（deerfly）deerfly（アブ）ル免疫不全症immunodeficiency免疫不全症（immunodeficiency）immunodeficiency（免疫不全症）（CVID）関連腸症などでも同様の組織像を来しうるため、血清学・臨床像・除去食への反応を統合して診断する。

臨床像

セリアック病の臨床像は「古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）（吸収不良症状が前景）」「非古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）（消化管外症状が前景）」「無症候型silent無症候型（silent）silent（無症候型）（血清学陽性のみ）」に大別され、いずれも組織学的には同程度の腸管障害を伴いうる。

⭐ 現在は非古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）・無症候型silent無症候型（silent）silent（無症候型）が古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）より多く診断される。鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）や骨量低下の精査でセリアック病が偶然chance偶然（chance）chance（偶然）発見される頻度は、下痢・脂肪便steatorrhea脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便）を主訴chief complaint主訴（chief complaint）chief complaint（主訴）に受診する頻度より高い。

診断

診断はグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）を含む食事を続けたまま行う。除去食を先に始めると血清学・組織所見がともに偽陰性化しうる。

flowchart TD
    A["症状または高リスク背景<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gluten'>グルテン</span>摂取中に検査"] --> B["tTG-IgA＋総IgAを測定"]
    B --> C{"総IgAが欠乏か？"}
    C -->|"はい"| D["DGP-IgGまたはtTG-IgGで再評価"]
    C -->|"いいえ"| E{"tTG-IgAの結果は？"}
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper gastrointestinal endoscopy'>上部消化管内視鏡</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duodenal biopsy'>十二指腸生検</span>"]
    E -->|"陰性"| G["セリアック病の可能性は低い"]
    E -->|"陽性・10×ULN未満"| F
    E -->|"≥10×ULN"| H["別検体でEMA-IgAを確認"]
    H -->|"陽性"| I{"小児か成人か？"}
    I -->|"小児"| J["専門医・保護者との<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='shared decision-making'>共同意思決定</span>で無生検診断が可能"]
    I -->|"成人"| F
    H -->|"陰性"| F
    F --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Marsh-Oberhuber classification'>Marsh-Oberhuber分類</span>で組織学的重症度を評価"]
    K --> L["血清学・組織・臨床像を統合して確定"]

血清学

十二指腸生検とMarsh-Oberhuber分類

⭐ 成人ではグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）摂取下での上部消化管内視鏡upper gastrointestinal endoscopy上部消化管内視鏡（upper gastrointestinal endoscopy）upper gastrointestinal endoscopy（上部消化管内視鏡）＋十二指腸多部位生検（球部1個以上＋下行部以遠4個以上）が診断確定のゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）である。ACG 2023年版ガイドラインでも、内視鏡を希望しない・施行できない成人に限り、tTG-IgA≥10×ULN＋別検体でのEMA-IgA陽性という血清学のみで「確からしいセリアック病」と判断する運用を許容しているが、これは生検を代替するものではなく、可能な限りEGDでの確定を推奨する立場である。

小児の無生検診断（ESPGHAN基準）

⭐ ESPGHAN（欧州小児消化器肝臓栄養学会）2020年改訂ガイドラインでは、症候の有無を問わず、①tTG-IgAが基準値上限ULN基準値上限（ULN）ULN（基準値上限）の10倍以上、②別の血液検体でEMA-IgAが陽性、の2条件を満たす小児は、専門医と保護者の共同意思決定shared decision-making共同意思決定（shared decision-making）shared decision-making（共同意思決定）のもとで十二指腸生検duodenal biopsy十二指腸生検（duodenal biopsy）duodenal biopsy（十二指腸生検）を省略して診断確定してよい。2012年版で必須とされていたHLA-DQ2/DQ8検査は、この無生検パスウェイにおいて現行版では不要となった点に注意する。

⚠️ 「無生検診断は成人にも適用できる」と単純化しない。ACGは血清学のみでの「確からしい」診断を成人の一部（内視鏡が困難な例）に限定的に許容するにとどまり、ESPGHANの無生検パスウェイは小児に限定した基準である。

HLA-DQ2/DQ8検査の使いどころ

HLA検査そのものは診断確定に使わない（前述の通り陽性率が高すぎる）。陰性所見によりセリアック病をほぼ除外できるため、①既にグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）除去食を開始した後で診断を遡って検討する場合、②血清学と組織所見が乖離する場合、③無生検診断パスウェイで血清学的にHLA確認が不要となった後も残る個別の除外目的、などに限定して用いる。

治療とモニタリング

生涯のグルテン除去食

治療の中心は生涯にわたる厳格なグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）除去食であり、小麦・大麦・ライ麦とそれらを含む加工食品（ブルグル、クスクス、麦芽など）を完全に避け、交差汚染にも注意する。純粋な非汚染オーツ麦は多くの患者で耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）されるが、通常の流通品は小麦との交差汚染リスクがあるため「グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）フリー」表示品を選ぶ。

• 管理栄養士による食事指導を受けることが継続的な遵守率向上につながる。
• 診断時に鉄、葉酸、ビタミンB12、カルシウム、ビタミンDなどの欠乏を評価し補充する。
• 骨密度DEXA骨密度（DEXA）DEXA（骨密度）評価、機能的無脾症functional asplenia機能的無脾症（functional asplenia）functional asplenia（機能的無脾症）を伴う例への肺炎球菌ワクチンPneumovax 23肺炎球菌ワクチン（Pneumovax 23）Pneumovax 23（肺炎球菌ワクチン）接種など、長期合併症への対応を個別に検討する。
• 経過観察では症状の改善に加え、tTG-IgA抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）の低下を遵守の指標として追跡する。抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）は組織修復tissue repair組織修復（tissue repair）tissue repair（組織修復）より先行して低下することが多い。

反応不良例への対応

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gluten'>グルテン</span>除去食開始後も症状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody titer'>抗体価</span>が改善しない"] --> B["食事の遵守状況と交差汚染を再確認"]
    B --> C{"遵守は良好か？"}
    C -->|"いいえ"| D["管理栄養士による再指導"]
    C -->|"はい"| E["診断の再検討（他疾患の除外）"]
    E --> F{"他疾患・二次性乳糖不耐・SIBOなどを除外できたか？"}
    F -->|"いいえ"| G["該当する合併病態を治療"]
    F -->|"はい"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='refractory celiac disease'>難治性セリアック病</span>を疑う"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunohistochemistry (IHC)'>免疫組織化学</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T-cell receptor gene rearrangement'>T細胞受容体遺伝子再構成</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraepithelial lymphocyte'>上皮内リンパ球</span>の性状を評価"]
    I --> J{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraepithelial lymphocyte'>上皮内リンパ球</span>は正常表現型か？"}
    J -->|"はい（1型）"| K["経口<span class='jp-term jp-term-diagram' title='budesonide'>ブデソニド</span>などのステロイドを第一選択とする"]
    J -->|"いいえ・異常クローン集団（2型）"| L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enteropathy-associated T-cell lymphoma'>腸管関連T細胞リンパ腫</span>（EATL）を<br>画像・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capsule endoscopy'>カプセル内視鏡</span>で除外しつつ専門施設で管理"]

⚠️ グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）除去食を開始しても症状が持続する最多の原因は意図しない・不十分なグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）曝露であり、いきなり難治性セリアック病refractory celiac disease難治性セリアック病（refractory celiac disease）refractory celiac disease（難治性セリアック病）を疑う前に食事内容を丁寧に見直す。

• 難治性セリアック病refractory celiac disease難治性セリアック病（refractory celiac disease）refractory celiac disease（難治性セリアック病）は、厳格なグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）除去食を12か月以上継続しても症状・組織所見が改善しない状態と定義される。
• 1型（上皮内リンパ球intraepithelial lymphocyte上皮内リンパ球（intraepithelial lymphocyte）intraepithelial lymphocyte（上皮内リンパ球）が正常表現型）と2型（異常なクローン性上皮内リンパ球intraepithelial lymphocyte上皮内リンパ球（intraepithelial lymphocyte）intraepithelial lymphocyte（上皮内リンパ球）集団を伴う、低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫）に近い病態）に分類され、いずれも第一選択治療は経口ブデソニドbudesonideブデソニド（budesonide）budesonide（ブデソニド）（またはプレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）などの全身性ステロイド）である。
• 2型は腸管関連T細胞リンパ腫enteropathy-associated T-cell lymphoma腸管関連T細胞リンパ腫（enteropathy-associated T-cell lymphoma）enteropathy-associated T-cell lymphoma（腸管関連T細胞リンパ腫）（EATL）へ進展するリスクが高く、初期評価としてカプセル内視鏡capsule endoscopyカプセル内視鏡（capsule endoscopy）capsule endoscopy（カプセル内視鏡）・CTまたはMRエンテログラフィenterographyエンテログラフィ（enterography）enterography（エンテログラフィ）で潰瘍性空腸回腸炎ulcerative jejunoileitis潰瘍性空腸回腸炎（ulcerative jejunoileitis）ulcerative jejunoileitis（潰瘍性空腸回腸炎）やリンパ腫を除外する。ステロイドに反応しない例は専門施設への紹介や臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）組み入れを検討する。

まとめ

• セリアック病はHLA-DQ2/DQ8を背景に、グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）中のグリアジンgliadinグリアジン（gliadin）gliadin（グリアジン）が組織トランスグルタミナーゼtissue transglutaminase, tTG組織トランスグルタミナーゼ（tissue transglutaminase, tTG）tissue transglutaminase, tTG（組織トランスグルタミナーゼ）で脱アミド化deamidation脱アミド化（deamidation）deamidation（脱アミド化）されて免疫応答を引き起こし、絨毛萎縮villous atrophy絨毛萎縮（villous atrophy）villous atrophy（絨毛萎縮）・吸収不良を来す全身性自己免疫疾患である。
• 臨床像は古典的な吸収不良型だけでなく、鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）・骨量低下などの非古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）、無症候型silent無症候型（silent）silent（無症候型）、皮膚型（疱疹状皮膚炎dermatitis herpetiformis疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）dermatitis herpetiformis（疱疹状皮膚炎））まで幅広い。
• 診断はグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）摂取中にtTG-IgA＋総IgAで開始し、IgA欠損例ではDGP-IgG/tTG-IgGを用いる。成人は十二指腸生検duodenal biopsy十二指腸生検（duodenal biopsy）duodenal biopsy（十二指腸生検）（Marsh-Oberhuber分類Marsh-Oberhuber classificationMarsh-Oberhuber分類（Marsh-Oberhuber classification）Marsh-Oberhuber classification（Marsh-Oberhuber分類）で評価）が診断のゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）である。
• ESPGHAN 2020年改訂基準では、tTG-IgA≥10×ULN＋別検体でのEMA-IgA陽性を満たす小児に限り、HLA検査を要さず生検を省略した診断が可能である。
• 治療は生涯のグルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）除去食のみで、薬物治療の主役はない。反応不良例ではまず食事遵守を確認し、難治性セリアック病refractory celiac disease難治性セリアック病（refractory celiac disease）refractory celiac disease（難治性セリアック病）（1型・2型）を疑う場合は上皮内リンパ球intraepithelial lymphocyte上皮内リンパ球（intraepithelial lymphocyte）intraepithelial lymphocyte（上皮内リンパ球）の性状評価とEATL除外を行い、ステロイド（ブデソニドbudesonideブデソニド（budesonide）budesonide（ブデソニド））を第一選択とする。