Williams症候群

🧠 全体像：Williams症候群は「認知の型」と「大血管」という2本柱で理解する7q11.23微小欠失症候群microdeletion syndrome微小欠失症候群（microdeletion syndrome）microdeletion syndrome（微小欠失症候群）である。認知面は、社交的で言語能力が比較的保たれる一方、視空間認知visuospatial cognition視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知）だけが際立って障害されるというでこぼこのあるプロファイルを示す。身体面では、欠失に含まれるELN遺伝子の量的不足（ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全））により全身の弾性動脈elastic artery弾性動脈（elastic artery）elastic artery（弾性動脈）が狭窄しやすくなり、その代表が大動脈弁上狭窄である。もう一つの見落としやすい特徴が乳児期の高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）で、時期を限定した内分泌合併症として現れる。

機序：7q11.23欠失とELNハプロ不全

7q11.23領域の1.5〜1.8Mbのヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性欠失により、ELN（エラスチンelastinエラスチン（elastin）elastin（エラスチン））を含む約25〜27個の遺伝子が失われる¹。⚠️ 診断は染色体マイクロアレイCMA染色体マイクロアレイ（CMA）CMA（染色体マイクロアレイ）またはFISHで確立する。 欠失が小さいためG分染法G-bandingG分染法（G-banding）G-banding（G分染法）による通常の核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）では検出できず、臨床像から疑ったらCMA・FISHへ進む¹。

flowchart TD
    A["7q11.23領域の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous'>ヘテロ接合</span>性欠失（1.5〜1.8Mb）"] --> B["ELN遺伝子を含む約25〜27遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haploinsufficiency'>ハプロ不全</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elastin'>エラスチン</span>産生低下"]
    C --> D["大動脈・肺動脈など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elastic artery'>弾性動脈</span>の狭窄"]
    D --> E["大動脈弁上狭窄"]
    D --> F["末梢性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary stenosis'>肺動脈狭窄</span>"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visuospatial cognition'>視空間認知</span>に関わる遺伝子の量的不足"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visuospatial'>視空間</span>構成認知の著明な障害"]
    B --> I["社交性・言語に関わる特徴的な行動表現型"]

認知プロファイル：社交性と言語は保たれ、視空間だけが崩れる

⭐ 社交的で語彙lexicon (vocabulary)語彙（lexicon (vocabulary)）lexicon (vocabulary)（語彙）が保たれる一方、視空間認知visuospatial cognition視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知）が強く障害されるという特徴的な認知プロファイルを持つ。 言語短期記憶と言語表出は比較的良好で、音韻法による読字reading読字（reading）reading（読字）も相対的に高成績を示す一方、書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）・描画・数学的処理には著しい困難を伴う¹。

性格面では、過度の馴れ馴れしさ・過剰な共感empathy共感（empathy）empathy（共感）・社交的な抑制の低さという特徴があり、初対面の相手にも物怖じせず接する行動表現型として知られる。一方でADHDが約65%、不安障害anxiety disorder不安障害（anxiety disorder）anxiety disorder（不安障害）が約80%と高頻度に併存する¹。聴覚過敏hyperacusis聴覚過敏（hyperacusis）hyperacusis（聴覚過敏）を伴うことも知られ、感覚処理そのものの閾値が変化した病態群の一つとして位置づけられる。

💡 「言語は達者なのに算数や図形が極端に苦手」という組み合わせに出会ったら、単なる学習の遅れと片付けず、視空間認知visuospatial cognition視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知）だけが選択的に障害されるこの疾患特異的disease-specific疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的）なプロファイルを思い出すとよい。

心血管病変：大動脈弁上狭窄が最も重要

⭐ 動脈狭窄全体では約80%に何らかの所見を認め、大動脈弁上狭窄がその中で最多かつ最重要である¹。

⚠️ 心臓突然死sudden cardiac death心臓突然死（sudden cardiac death）sudden cardiac death（心臓突然死）の年間発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）は年齢を揃えた一般人口の25〜100倍に上る。 両心室流出路の狭窄が心筋の酸素需要oxygen demand酸素需要（oxygen demand）oxygen demand（酸素需要）を増やす一方、しばしば合併する冠動脈口狭窄などの冠動脈病変が酸素供給myocardial oxygen supply酸素供給（myocardial oxygen supply）myocardial oxygen supply（酸素供給）を制限するため、処置時の鎮静・全身麻酔がこの需給ギャップを一気に顕在化させ、心筋虚血myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia）myocardial ischemia（心筋虚血）から心臓突然死sudden cardiac death心臓突然死（sudden cardiac death）sudden cardiac death（心臓突然死）に至りうる¹²。Williams症候群患者の麻酔・鎮静では、この機序を念頭に術前の心血管評価と慎重なモニタリングを要する。

内分泌合併症：乳児期の高カルシウム血症

⚠️ 臨床的に問題となる高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）は20〜40%に生じ、典型的には2歳未満の乳幼児期に出現する。 機序は完全には解明されていないが、ビタミンD代謝の異常が関与すると考えられている¹。

• 乳幼児への総合ビタミン剤（ビタミンD含有）投与を避け、カルシウム摂取量を推奨量以下に調整する。
• 重症例では静注パミドロン酸pamidronatパミドロン酸（pamidronat）pamidronat（パミドロン酸）を用いる。
• 2歳までは血清カルシウムを4〜6か月ごとに測定し、高カルシウム尿症hypercalciuria高カルシウム尿症（hypercalciuria）hypercalciuria（高カルシウム尿症）・腎石灰化nephrocalcinosis腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化）の合併にも注意する¹。

💡 高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）は多くが2歳頃までに自然に軽快するため、この時期を過ぎれば定期測定の頻度を下げてよいが、腎機能・尿路系への影響は長期的にも追跡する。

高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）以外にも内分泌異常が多い。中枢性思春期早発症precocious puberty思春期早発症（precocious puberty）precocious puberty（思春期早発症）が18%、広く「早発early早発（early）early（早発）思春期」として捉えると約50%にみられる。甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症は顕性revealed顕性（revealed）revealed（顕性）が約10%、TSH上昇でT3/T4正常の潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）がさらに約30%と別建てで生じ、耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）は42%と高頻度である¹。血圧はこれらとは別に全年齢で毎年、両上肢で測定することがサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）として推奨される¹。

成長と結合組織：見過ごされやすい身体所見

• 乳幼児期の体重増加不良が約70%にみられ、身長の成長速度growth velocity成長速度（growth velocity）growth velocity（成長速度）は正常の約75%にとどまり、成人の最終身長は多くが第3百分位を下回る¹。
• 結合組織の異常として、嗄声（約90%）、柔軟で弛緩した皮膚、関節可動性の亢進（約90%）がみられ、加齢とともに約50%で逆に関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮）へ移行する¹。

💡 関節が「幼少期は過可動、成長後は拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）」という逆向きの経過をたどる点は、単純な結合組織疾患のイメージと食い違うため見落としやすい。定期的な整形外科的評価に反映させる。

遺伝カウンセリング

大部分はde novoの7q11.23欠失で発症し、両親が臨床的に未罹患であれば同胞の再発リスクは1%未満と低い（ただし親の生殖細胞系列モザイシズムgermline mosaicism生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism）germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム）の可能性はゼロではない）¹。一方、罹患者自身の子は常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の伝達様式に従い、各妊娠で50%の確率で欠失を受け継ぎ発症する¹。「両親は健常だから遺伝性ではない」と誤解せず、罹患者本人の挙児にあたっては50%という明確なリスクを伝える。

併存しやすい消化器疾患：セリアック病

⭐ Williams症候群はセリアック病の合併リスクが一般集団より高い。 ある93例のコホートでは10.8%（10/93例）にセリアック病を認め、セリアック病感受性HLA遺伝子型の頻度は一般集団と有意差がなく、HLA遺伝子型だけでは有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）上昇を説明できないことが示されている³。セリアック病は無症候のこともあるため、成長不良faltering growth成長不良（faltering growth）faltering growth（成長不良）・消化器症状の原因評価では血清学的スクリーニングを検討する。

まとめ

• Williams症候群は7q11.23領域の1.5〜1.8Mb欠失によるELNハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）を主因とする多系統疾患で、診断はマイクロアレイmicroarrayマイクロアレイ（microarray）microarray（マイクロアレイ）・FISHで確立し通常の核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）では見逃す。
• ⭐ 認知面は、社交的な性格と保たれた言語能力に対して視空間認知visuospatial cognition視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知）だけが著明に障害されるという特徴的なプロファイルを持ち、ADHD・不安障害anxiety disorder不安障害（anxiety disorder）anxiety disorder（不安障害）の併存が多い。
• ⚠️ 大動脈弁上狭窄（約75%）を筆頭に動脈狭窄が約80%に生じ、末梢性肺動脈狭窄pulmonary stenosis肺動脈狭窄（pulmonary stenosis）pulmonary stenosis（肺動脈狭窄）・高血圧を伴う。冠動脈病変を合併しやすく、麻酔・鎮静下での心臓突然死sudden cardiac death心臓突然死（sudden cardiac death）sudden cardiac death（心臓突然死）リスクが一般人口の25〜100倍に上るため周術期管理には特別な注意を要する。
• ⚠️ 乳児期の高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）（20〜40%）は見落としやすい合併症で、ビタミンD含有製剤を避け、重症例では静注パミドロン酸pamidronatパミドロン酸（pamidronat）pamidronat（パミドロン酸）を用いる。早発early早発（early）early（早発）思春期・甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症・耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）も高頻度の内分泌合併症である。
• 大部分がde novo欠失で同胞再発リスクsibling recurrence risk同胞再発リスク（sibling recurrence risk）sibling recurrence risk（同胞再発リスク）は低いが、罹患者本人の子への伝達リスクは常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）として50%になる。セリアック病の合併リスクも一般集団より高く、成長不良faltering growth成長不良（faltering growth）faltering growth（成長不良）・消化器症状があれば血清学的スクリーニングを検討する。