Williams症候群

🧠 全体像：Williams症候群 Williams syndrome Williams症候群（Williams syndrome） Williams syndrome（Williams症候群） は「認知の型」と「大血管」という2本柱で理解する7q11.23微小欠失症候群 microdeletion syndrome 微小欠失症候群（microdeletion syndrome） microdeletion syndrome（微小欠失症候群） である。認知面は、社交的で言語能力が比較的保たれる一方、視空間認知visuospatial cognition 視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知） だけが際立って障害されるというでこぼこのあるプロファイルを示す。身体面では、欠失に含まれるELN遺伝子の量的不足（ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全））により全身の弾性動脈 elastic artery 弾性動脈（elastic artery） elastic artery（弾性動脈） が狭窄しやすくなり、その代表が大動脈弁上狭窄 supravalvular aortic stenosis 大動脈弁上狭窄（supravalvular aortic stenosis） supravalvular aortic stenosis（大動脈弁上狭窄） である。もう一つの見落としやすい特徴が乳児期の高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） で、時期を限定した内分泌合併症として現れる。

機序：7q11.23欠失とELNハプロ不全

7q11.23領域の1.5〜1.8Mbのヘテロ接合性欠失 heterozygous deletion ヘテロ接合性欠失（heterozygous deletion） heterozygous deletion（ヘテロ接合性欠失） により、ELN（エラスチンelastinエラスチン（elastin）elastin（エラスチン））を含む約25〜27個の遺伝子が失われる¹。⚠️ 診断は染色体マイクロアレイ chromosomal microarray 染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray） chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ） （CMA）またはFISHFISH（fluorescence in situ hybridization）で確立する。 欠失が小さいためG分染法 G-banding G分染法（G-banding） G-banding（G分染法） による通常の核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） では検出できず、臨床像から疑ったらCMA・FISHへ進む¹。

flowchart TD
    A["7q11.23領域の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous deletion'>ヘテロ接合性欠失</span>（1.5〜1.8Mb）"] --> B["ELN遺伝子を含む約25〜27遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haploinsufficiency'>ハプロ不全</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elastin'>エラスチン</span>産生低下"]
    C --> D["大動脈・肺動脈など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elastic artery'>弾性動脈</span>の狭窄"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='supravalvular aortic stenosis'>大動脈弁上狭窄</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral pulmonary artery stenosis'>末梢性肺動脈狭窄</span>"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visuospatial cognition'>視空間認知</span>に関わる遺伝子の量的不足"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visuospatial'>視空間</span>構成認知の著明な障害"]
    B --> I["社交性・言語に関わる特徴的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='behavioral phenotype'>行動表現型</span>"]

認知プロファイル：社交性と言語は保たれ、視空間だけが崩れる

⭐ 社交的で語彙 lexicon (vocabulary) 語彙（lexicon (vocabulary)） lexicon (vocabulary)（語彙） が保たれる一方、視空間認知visuospatial cognition 視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知） が強く障害されるという特徴的な認知プロファイル cognitive profile 認知プロファイル（cognitive profile） cognitive profile（認知プロファイル） を持つ。 言語短期記憶verbal short-term memory 言語短期記憶（verbal short-term memory）verbal short-term memory（言語短期記憶） と言語表出 expressive language 言語表出（expressive language） expressive language（言語表出） は比較的良好で、音韻法phonics 音韻法（phonics）phonics（音韻法） による読字 reading 読字（reading） reading（読字） も相対的に高成績を示す一方、書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）・描画・数学的処理には著しい困難を伴う¹。

性格面では、過度の馴れ馴れしさoverfriendliness過度の馴れ馴れしさ（overfriendliness）overfriendliness（過度の馴れ馴れしさ）・過剰な共感 empathy共感（empathy） empathy（共感）・社交的な抑制の低さという特徴があり、初対面の相手にも物怖じせず接する行動表現型 behavioral phenotype 行動表現型（behavioral phenotype） behavioral phenotype（行動表現型） として知られる。一方でADHDADHD（attention-deficit/hyperactivity disorder）が約65%、不安障害anxiety disorder 不安障害（anxiety disorder）anxiety disorder（不安障害） が約80%と高頻度に併存する¹。聴覚過敏hyperacusis聴覚過敏（hyperacusis）hyperacusis（聴覚過敏）を伴うことも知られ、感覚処理そのものの閾値が変化した病態群の一つとして位置づけられる。

💡 「言語は達者なのに算数や図形が極端に苦手」という組み合わせに出会ったら、単なる学習の遅れと片付けず、視空間認知visuospatial cognition 視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知） だけが選択的に障害されるこの疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） なプロファイルを思い出すとよい。

心血管病変：大動脈弁上狭窄が最も重要

⭐ 動脈狭窄全体では約80%に何らかの所見を認め、大動脈弁上狭窄supravalvular aortic stenosis 大動脈弁上狭窄（supravalvular aortic stenosis）supravalvular aortic stenosis（大動脈弁上狭窄） がその中で最多かつ最重要である¹。

⚠️ 心臓突然死sudden cardiac death 心臓突然死（sudden cardiac death）sudden cardiac death（心臓突然死） の年間発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は年齢を揃えた一般人口の25〜100倍に上る。 両心室流出路biventricular outflow tract 両心室流出路（biventricular outflow tract）biventricular outflow tract（両心室流出路） の狭窄が心筋の酸素需要 oxygen demand 酸素需要（oxygen demand） oxygen demand（酸素需要） を増やす一方、しばしば合併する冠動脈口狭窄 coronary ostial stenosis 冠動脈口狭窄（coronary ostial stenosis） coronary ostial stenosis（冠動脈口狭窄） などの冠動脈病変 coronary artery lesion 冠動脈病変（coronary artery lesion） coronary artery lesion（冠動脈病変） が酸素供給 myocardial oxygen supply 酸素供給（myocardial oxygen supply） myocardial oxygen supply（酸素供給） を制限するため、処置時の鎮静・全身麻酔がこの需給ギャップを一気に顕在化させ、心筋虚血myocardial ischemia 心筋虚血（myocardial ischemia）myocardial ischemia（心筋虚血） から心臓突然死 sudden cardiac death 心臓突然死（sudden cardiac death） sudden cardiac death（心臓突然死） に至りうる¹²。Williams症候群Williams syndrome Williams症候群（Williams syndrome）Williams syndrome（Williams症候群） 患者の麻酔・鎮静では、この機序を念頭に術前の心血管評価と慎重なモニタリングを要する。

内分泌合併症：乳児期の高カルシウム血症

⚠️ 臨床的に問題となる高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） は20〜40%に生じ、典型的には2歳未満の乳幼児期に出現する。 機序は完全には解明されていないが、ビタミンD代謝の異常が関与すると考えられている¹。

• 乳幼児への総合ビタミン剤 multivitamin preparation 総合ビタミン剤（multivitamin preparation） multivitamin preparation（総合ビタミン剤） （ビタミンD含有）投与を避け、カルシウム摂取量を推奨量以下に調整する。
• 重症例では静注パミドロン酸 intravenous pamidronate 静注パミドロン酸（intravenous pamidronate） intravenous pamidronate（静注パミドロン酸） を用いる。
• 2歳までは血清カルシウム serum calcium 血清カルシウム（serum calcium） serum calcium（血清カルシウム） を4〜6か月ごとに測定し、高カルシウム尿症hypercalciuria高カルシウム尿症（hypercalciuria）hypercalciuria（高カルシウム尿症）・腎石灰化nephrocalcinosis 腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化） の合併にも注意する¹。

💡 高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） は多くが2歳頃までに自然に軽快するため、この時期を過ぎれば定期測定の頻度を下げてよいが、腎機能・尿路系への影響は長期的にも追跡する。

高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） 以外にも内分泌異常が多い。中枢性思春期早発症central precocious puberty 中枢性思春期早発症（central precocious puberty）central precocious puberty（中枢性思春期早発症） が18%、広く「早発思春期early puberty早発思春期（early puberty）early puberty（早発思春期）」として捉えると約50%にみられる。甲状腺機能低下症は顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） が約10%、TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）上昇でT3/T4正常の潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） がさらに約30%と別建てで生じ、耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） は42%と高頻度である¹。血圧はこれらとは別に全年齢で毎年、両上肢で測定することがサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） として推奨される¹。

成長と結合組織：見過ごされやすい身体所見

• 乳幼児期の体重増加不良が約70%にみられ、身長の成長速度 growth velocity 成長速度（growth velocity） growth velocity（成長速度） は正常の約75%にとどまり、成人の最終身長は多くが第3百分位 3rd percentile 第3百分位（3rd percentile） 3rd percentile（第3百分位） を下回る¹。
• 結合組織の異常として、嗄声（約90%）、柔軟で弛緩した皮膚、関節可動性の亢進joint hypermobility 関節可動性の亢進（joint hypermobility）joint hypermobility（関節可動性の亢進） （約90%）がみられ、加齢とともに約50%で逆に関節拘縮 joint contracture 関節拘縮（joint contracture） joint contracture（関節拘縮） へ移行する¹。

💡 関節が「幼少期は過可動、成長後は拘縮 contracture拘縮（contracture） contracture（拘縮）」という逆向きの経過をたどる点は、単純な結合組織疾患のイメージと食い違うため見落としやすい。定期的な整形外科的評価に反映させる。

遺伝カウンセリング

大部分はde novoの7q11.23欠失で発症し、両親が臨床的に未罹患であれば同胞の再発リスクは1%未満と低い（ただし親の生殖細胞系列モザイシズム germline mosaicism 生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム） の可能性はゼロではない）¹。一方、罹患者自身の子は常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の伝達様式に従い、各妊娠で50%の確率で欠失を受け継ぎ発症する¹。「両親は健常だから遺伝性ではない」と誤解せず、罹患者本人の挙児にあたっては50%という明確なリスクを伝える。

併存しやすい消化器疾患：セリアック病

⭐ Williams症候群Williams syndrome Williams症候群（Williams syndrome）Williams syndrome（Williams症候群） はセリアック病の合併リスクが一般集団より高い。 ある93例のコホートでは10.8%（10/93例）にセリアック病を認め、セリアック病感受性HLAHLA（human leukocyte antigen）遺伝子型の頻度は一般集団と有意差がなく、HLA遺伝子型だけでは有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 上昇を説明できないことが示されている³。セリアック病は無症候のこともあるため、成長不良faltering growth成長不良（faltering growth）faltering growth（成長不良）・消化器症状の原因評価では血清学的スクリーニング serologic screening 血清学的スクリーニング（serologic screening） serologic screening（血清学的スクリーニング） を検討する。

まとめ

• Williams症候群Williams syndrome Williams症候群（Williams syndrome）Williams syndrome（Williams症候群） は7q11.23領域の1.5〜1.8Mb欠失によるELNハプロ不全 haploinsufficiency ハプロ不全（haploinsufficiency） haploinsufficiency（ハプロ不全） を主因とする多系統疾患で、診断はマイクロアレイ microarrayマイクロアレイ（microarray） microarray（マイクロアレイ）・FISHで確立し通常の核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） では見逃す。
• ⭐ 認知面は、社交的な性格と保たれた言語能力に対して視空間認知 visuospatial cognition 視空間認知（visuospatial cognition） visuospatial cognition（視空間認知） だけが著明に障害されるという特徴的なプロファイルを持ち、ADHD・不安障害anxiety disorder 不安障害（anxiety disorder）anxiety disorder（不安障害） の併存が多い。
• ⚠️ 大動脈弁上狭窄supravalvular aortic stenosis 大動脈弁上狭窄（supravalvular aortic stenosis）supravalvular aortic stenosis（大動脈弁上狭窄） （約75%）を筆頭に動脈狭窄が約80%に生じ、末梢性肺動脈狭窄peripheral pulmonary artery stenosis末梢性肺動脈狭窄（peripheral pulmonary artery stenosis）peripheral pulmonary artery stenosis（末梢性肺動脈狭窄）・高血圧を伴う。冠動脈病変coronary artery lesion 冠動脈病変（coronary artery lesion）coronary artery lesion（冠動脈病変） を合併しやすく、麻酔・鎮静下での心臓突然死 sudden cardiac death 心臓突然死（sudden cardiac death） sudden cardiac death（心臓突然死） リスクが一般人口の25〜100倍に上るため周術期管理 perioperative management 周術期管理（perioperative management） perioperative management（周術期管理） には特別な注意を要する。
• ⚠️ 乳児期の高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） （20〜40%）は見落としやすい合併症で、ビタミンD含有製剤を避け、重症例では静注パミドロン酸 intravenous pamidronate 静注パミドロン酸（intravenous pamidronate） intravenous pamidronate（静注パミドロン酸） を用いる。早発思春期early puberty早発思春期（early puberty）early puberty（早発思春期）・甲状腺機能低下症・耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） も高頻度の内分泌合併症である。
• 大部分がde novo欠失で同胞再発リスク sibling recurrence risk 同胞再発リスク（sibling recurrence risk） sibling recurrence risk（同胞再発リスク） は低いが、罹患者本人の子への伝達リスクは常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） として50%になる。セリアック病の合併リスクも一般集団より高く、成長不良faltering growth成長不良（faltering growth）faltering growth（成長不良）・消化器症状があれば血清学的スクリーニング serologic screening 血清学的スクリーニング（serologic screening） serologic screening（血清学的スクリーニング） を検討する。