細胞遺伝学 II

🧠 このセミナーは「核型図karyogram 核型図（karyogram）karyogram（核型図） を見て、標準命名法standard nomenclature (ISCN) 標準命名法（standard nomenclature (ISCN)）standard nomenclature (ISCN)（標準命名法） で正しく記述できるか」を鍛える実技編として読む。 前半は数的異常 numerical aberration 数的異常（numerical aberration） numerical aberration（数的異常） （ヌリソミーnullisomyヌリソミー（nullisomy）nullisomy（ヌリソミー）・モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）・トリソミー・テトラソミーtetrasomy, 2n+2テトラソミー（tetrasomy, 2n+2）tetrasomy, 2n+2（テトラソミー））の命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） と実例、後半は構造的異常 structural aberration 構造的異常（structural aberration） structural aberration（構造的異常） （欠失・重複・逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）・転座・環状染色体ring chromosome環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体）・等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体））の国際核型命名システムInternational System for Human Cytogenomic Nomenclature, ISCN国際核型命名システム（International System for Human Cytogenomic Nomenclature, ISCN）International System for Human Cytogenomic Nomenclature, ISCN（国際核型命名システム）の略号を、実際の症例カリオグラムに当てはめて読み解く。

数的染色体異常の種類

数的染色体変異numerical chromosomal mutation 数的染色体変異（numerical chromosomal mutation）numerical chromosomal mutation（数的染色体変異） はゲノム変異genome mutationゲノム変異（genome mutation）genome mutation（ゲノム変異）の一種。

常染色体トリソミーの核型表記

⭐ 完全トリソミー16とモザイク型 mosaicism モザイク型（mosaicism） mosaicism（モザイク型） を区別する。 完全トリソミー16は自然流産spontaneous abortion自然流産（spontaneous abortion）spontaneous abortion（自然流産）で高頻度にみられ、通常は胎児生存と両立しない。一方、モザイクトリソミー16や胎盤限局モザイクでは妊娠継続・出生例があるため、「トリソミー16は一律に出生しない」とは断定できない。¹

性染色体数的異常の核型表記

構造的染色体異常のISCN命名法

国際ヒト細胞遺伝学的命名システムInternational System for Human Cytogenomic Nomenclature国際ヒト細胞遺伝学的命名システム（International System for Human Cytogenomic Nomenclature）International System for Human Cytogenomic Nomenclature（国際ヒト細胞遺伝学的命名システム）が定める略号を核型記述に用いる。

💡 qh+はヘテロクロマチン heterochromatin ヘテロクロマチン（heterochromatin） heterochromatin（ヘテロクロマチン） 量の多型として記載される。 1番・9番・16番・Y染色体は動原体 centromere / kinetochore 動原体（centromere / kinetochore） centromere / kinetochore（動原体） 周囲のヘテロクロマチン heterochromatin ヘテロクロマチン（heterochromatin） heterochromatin（ヘテロクロマチン） 量に集団内変異を示すことがある（例：Yqh+、1qh+、9qh+、16qh+）。生殖不全との関連を支持しない研究がある一方、標準化解析で特定のヘテロクロマチン heterochromatin ヘテロクロマチン（heterochromatin） heterochromatin（ヘテロクロマチン） 変異との関連を報告した研究もあり、すべてを一律に「臨床的意義なし」と断定せず、所見の種類・対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）・生殖歴と併せて解釈する。²³

構造的染色体異常の実例

症例：プラダー・ウィリー症候群

プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） は、父由来15q11.2-q13欠失だけでなく、母性maternal 母性（maternal）maternal（母性） UPD15やインプリンティング異常 imprinting disorder インプリンティング異常（imprinting disorder） imprinting disorder（インプリンティング異常） でも生じる。DNADNA（deoxyribonucleic acid）メチル化解析 methylation analysis メチル化解析（methylation analysis） methylation analysis（メチル化解析） はこれらを高感度に検出し、その後に欠失・UPD・インプリンティング異常imprinting disorder インプリンティング異常（imprinting disorder）imprinting disorder（インプリンティング異常） の分子型を追加検査で同定する。⁵ 臨床像：乳児期低緊張 infantile hypotonia乳児期低緊張（infantile hypotonia） infantile hypotonia（乳児期低緊張）、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）、手足が小さい（acromicria）、アーモンド様眼裂almond-shaped eyesアーモンド様眼裂（almond-shaped eyes）almond-shaped eyes（アーモンド様眼裂）、性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）、精神運動発達遅滞psychomotor retardation精神運動発達遅滞（psychomotor retardation）psychomotor retardation（精神運動発達遅滞）、色素減少hypopigmentation色素減少（hypopigmentation）hypopigmentation（色素減少）、過食hyperphagia 過食（hyperphagia）hyperphagia（過食） による肥満。

⚠️ 微小欠失症候群microdeletion syndrome 微小欠失症候群（microdeletion syndrome）microdeletion syndrome（微小欠失症候群） はG分染だけでは見逃されうる。 プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） ではFISHだけを必須検査とせず、まずDNAメチル化解析 methylation analysis メチル化解析（methylation analysis） methylation analysis（メチル化解析） でインプリンティング異常 imprinting disorder インプリンティング異常（imprinting disorder） imprinting disorder（インプリンティング異常） を検出し、染色体マイクロアレイchromosomal microarray 染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray）chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ） や分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） を組み合わせて原因を同定する。ウィリアムズ症候群もFISHで標的欠失を確認できるが、染色体マイクロアレイchromosomal microarray 染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray）chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ） なら25〜27遺伝子を含む7q11.23反復性微小欠失 microdeletion 微小欠失（microdeletion） microdeletion（微小欠失） を包括的に検出できる。⁵⁶

逆位の2型

転座

均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型） vs 不均衡型unbalanced karyotype 不均衡型（unbalanced karyotype）unbalanced karyotype（不均衡型） ： 相互転座reciprocal translocation 相互転座（reciprocal translocation）reciprocal translocation（相互転座） t(7;21)(q;p)は、遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） の総量が変化しなければ「均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）」と呼ばれる——世代を超えて伝達されると不均衡型 unbalanced karyotype 不均衡型（unbalanced karyotype） unbalanced karyotype（不均衡型） の子孫を生むリスクを負う。

⭐ フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） は転座の臨床的意義を象徴する教科書的一例（02-2-chromosomal-aberrations参照）。 t(9;22)(q34;q11)により、9番染色体のABL（アーベルソンマウス白血病原癌遺伝子 Oncogene癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子）、チロシンキナーゼ）が22番染色体のBCR（break point cluster）に隣接し、BCR-ABL融合タンパクを生む——慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）の分子基盤。スペクトル核型解析spectral karyotyping, SKYスペクトル核型解析（spectral karyotyping, SKY）spectral karyotyping, SKY（スペクトル核型解析）／M-FISHで9番（白）・22番（紫）の重なり合う蛍光シグナルとして検出できる。

ロバートソン転座とダウン症候群の家系伝達

flowchart TD
  A["母親：45,XX,rob(14;21)(q10;q10)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='balanced'>均衡型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Robertsonian translocation'>ロバートソン転座</span>保因者"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gametogenesis'>配偶子形成</span>"]
  B --> C["代表例：21番染色体過剰 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Down syndrome'>ダウン症候群</span>児"]
  B --> D["代表例：21番染色体不足 → 流産"]
  B --> E["代表例：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='balanced translocation'>均衡型転座</span>保因 → 健康（保因者）"]
  B --> F["代表例：正常核型 → 健康"]

実例： 46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21——均衡型 balanced 均衡型（balanced） balanced（均衡型） ロバートソン転座 Robertsonian translocation ロバートソン転座（Robertsonian translocation） Robertsonian translocation（ロバートソン転座） 保因者（例：45,XX,rob(14;21)(q10;q10)）から生まれたダウン症候群 Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome） Down syndrome（ダウン症候群） 児の核型表記である。⁸ 図の4項目は代表的な臨床的帰結だが、実際の減数分裂分離にはalternate・adjacent・3:0など複数の様式があり、帰結を固定的 fixed 固定的（fixed） fixed（固定的） な4通りに限定できない。⁹

環状染色体・等腕染色体

環状染色体ring chromosome 環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体） の例： 46,XX,r(14)(p11.2q32)——異常な複製の帰結として、連結した2つの環 interlocked ring環（interlocked ring） interlocked ring（環）・重複した1つの環 duplicated ring環（duplicated ring） duplicated ring（環）・2つの環に分離、という複数のパターンが生じうる。

等腕染色体isochromosome 等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体） の例： 47,XX,i(X)(p)——i(X)(p)はX染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） のみからなる等腕染色体 isochromosome等腕染色体（isochromosome） isochromosome（等腕染色体）。47,X,i(Xq),Y（クラインフェルター症候群Klinefelter syndrome クラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群） の亜型）のように、数的異常numerical aberration 数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常） と構造的異常 structural aberration 構造的異常（structural aberration） structural aberration（構造的異常） が組み合わさる症例もある。

まとめ

• 数的染色体異常はゲノム変異 genome mutation ゲノム変異（genome mutation） genome mutation（ゲノム変異） の一種で、正倍数性euploidy正倍数性（euploidy）euploidy（正倍数性）・異数性aneuploidy 異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性） （ヌリソミーnullisomy ヌリソミー（nullisomy）nullisomy（ヌリソミー） 〜テトラソミー tetrasomy, 2n+2テトラソミー（tetrasomy, 2n+2） tetrasomy, 2n+2（テトラソミー））・多倍体性polyploidy 多倍体性（polyploidy）polyploidy（多倍体性） （三倍体triploid三倍体（triploid）triploid（三倍体）・四倍体tetraploid, 4n四倍体（tetraploid, 4n）tetraploid, 4n（四倍体））に分類される。完全トリソミー16は通常致死的だが、モザイク型mosaicismモザイク型（mosaicism）mosaicism（モザイク型）・胎盤限局モザイクでは妊娠継続や出生がありうる。
• 国際ヒト細胞遺伝学的命名システムInternational System for Human Cytogenomic Nomenclature 国際ヒト細胞遺伝学的命名システム（International System for Human Cytogenomic Nomenclature）International System for Human Cytogenomic Nomenclature（国際ヒト細胞遺伝学的命名システム） は構造的染色体異常 structural chromosomal aberrations 構造的染色体異常（structural chromosomal aberrations） structural chromosomal aberrations（構造的染色体異常） を記述する国際標準命名法 standard nomenclature (ISCN) 標準命名法（standard nomenclature (ISCN)） standard nomenclature (ISCN)（標準命名法） で、del/dup/inv/t/r/i/robなどの略号を核型表記に組み込む。qh+はヘテロクロマチン heterochromatin ヘテロクロマチン（heterochromatin） heterochromatin（ヘテロクロマチン） 量の多型だが、生殖歴などの臨床背景も含めて解釈する。
• プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） は父性欠失 paternal deletion父性欠失（paternal deletion） paternal deletion（父性欠失）・母性maternal 母性（maternal）maternal（母性） UPD15・インプリンティング異常imprinting disorder インプリンティング異常（imprinting disorder）imprinting disorder（インプリンティング異常） で生じ、DNAメチル化解析 methylation analysis メチル化解析（methylation analysis） methylation analysis（メチル化解析） と原因同定検査を組み合わせる。ウィリアムズ症候群は7q11.23の反復性微小欠失 microdeletion 微小欠失（microdeletion） microdeletion（微小欠失） で、FISHに加えて染色体マイクロアレイ chromosomal microarray 染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray） chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ） でも検出できる。
• 転座は均衡型 balanced 均衡型（balanced） balanced（均衡型） （遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） 量不変）と不均衡型 unbalanced karyotype 不均衡型（unbalanced karyotype） unbalanced karyotype（不均衡型） に分かれ、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） （BCR-ABL融合）はその臨床的意義を象徴する。ロバートソン転座Robertsonian translocation ロバートソン転座（Robertsonian translocation）Robertsonian translocation（ロバートソン転座） 保因者の配偶子形成 gametogenesis 配偶子形成（gametogenesis） gametogenesis（配偶子形成） には複数の減数分裂分離様式があり、トリソミー・モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）・均衡型balanced 均衡型（balanced）balanced（均衡型） 保因・正常型は代表的な臨床的帰結である。
• 環状染色体ring chromosome 環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体） は異常な複製パターン（連結環・重複環）を、等腕染色体isochromosome 等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体） は特定の腕のみからなる染色体を生む——いずれも核型表記から機序を読み解く実技力が問われる。