ターナー症候群

🧠 全体像：ターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）は、表現型が女性でありながらX染色体の一方が完全または部分的に欠損する、ヒトで唯一出生まで生存しうるモノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）である。核型は45,Xの単一パターンから、モザイク（45,X/46,XX）、X染色体の構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）（欠失・環状染色体ring chromosome環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体）・等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体））まで幅広く、残存するX染色体物質が多いほど表現型は軽症化するという量的な相関が全身の所見を貫く軸になる。低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）はXp上のSHOX遺伝子のハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）、性腺異形成gonadal dysgenesis性腺異形成（gonadal dysgenesis）gonadal dysgenesis（性腺異形成）（線維化した索状性腺streak gonad索状性腺（streak gonad）streak gonad（索状性腺））は卵母細胞oocyte卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞）の加速的な閉鎖が本態で、心血管（二尖大動脈弁bicuspid aortic valve二尖大動脈弁（bicuspid aortic valve）bicuspid aortic valve（二尖大動脈弁）・大動脈縮窄coarctation of the aorta大動脈縮窄（coarctation of the aorta）coarctation of the aorta（大動脈縮窄）・大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離））と腎（馬蹄腎horseshoe kidney馬蹄腎（horseshoe kidney）horseshoe kidney（馬蹄腎））の先天奇形congenital defects先天奇形（congenital defects）congenital defects（先天奇形）を伴いやすい。診断は核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）で確定し、その後は成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）→エストロゲンによる思春期誘導pubertal induction思春期誘導（pubertal induction）pubertal induction（思春期誘導）という時間軸に沿った管理と、生涯にわたる多臓器サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）（心血管・甲状腺・骨・聴覚・糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝））が中心になる。

概要

• ターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）＝表現型が女性で、X染色体の一方が完全または部分的に欠損することにより生じる性染色体gonosome性染色体（gonosome）gonosome（性染色体）異常症候群。頻度は生児女児約1/2,000〜2,500人（人口10万あたり約40人）で、生存する性染色体gonosome性染色体（gonosome）gonosome（性染色体）異常の中では頻度の高い部類に入る。
• ヒトで唯一、出生まで生存しうるモノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）である（常染色体モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）は例外なく子宮内致死）。45,Xの受精卵fertilized egg受精卵（fertilized egg）fertilized egg（受精卵）の大部分（推定約99%）は自然流産spontaneous abortion自然流産（spontaneous abortion）spontaneous abortion（自然流産）に至り、実際に出生に至る例はごく一部にとどまる——つまり出生後に診断される頻度は、受精卵fertilized egg受精卵（fertilized egg）fertilized egg（受精卵）レベルでの本来の発生頻度を大きく過小評価している。
• 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）、性腺異形成gonadal dysgenesis性腺異形成（gonadal dysgenesis）gonadal dysgenesis（性腺異形成）による無月経・不妊、翼状頸neck webbing翼状頸（neck webbing）neck webbing（翼状頸）・盾状胸shield chest盾状胸（shield chest）shield chest（盾状胸）などの特徴的な身体所見に加え、心血管・腎・自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患）・骨密度低下など多臓器にわたる合併症を伴う。知能は正常範囲にとどまることが多いが、視空間認知visuospatial cognition視空間認知（visuospatial cognition）visuospatial cognition（視空間認知）など特定領域の学習困難を伴いうる。

病態

核型パターンと表現型の量的相関

⭐ ターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）の核型は一様ではなく、どれだけのX染色体物質が残存するかで重症度が変わる。

なぜ低身長になるのか：SHOX遺伝子のハプロ不全

X染色体短腕p arm短腕（p arm）p arm（短腕）遠位の偽常染色体領域pseudoautosomal region (PAR)偽常染色体領域（pseudoautosomal region (PAR)）pseudoautosomal region (PAR)（偽常染色体領域）に位置するSHOX遺伝子は、X・Y染色体の両方に存在するため通常2コピー発現する。ターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）ではX染色体の欠失によりこのSHOX遺伝子のハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）が生じ、成長軟骨板growth plate成長軟骨板（growth plate）growth plate（成長軟骨板）の増殖が障害されて低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）を来す。💡 Xp欠失に限局する構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）（SHOX単独欠失）では低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）のみが前景に立ち、性腺機能や心血管系cardiovascular心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系）は保たれることがある——これが低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）単独の症例と、多臓器合併症organ complications臓器合併症（organ complications）organ complications（臓器合併症）を伴う典型例を分ける鍵になる。

なぜ性腺機能不全になるのか：性腺異形成（索状性腺）

胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）には卵巣に一次卵母細胞primary oocyte一次卵母細胞（primary oocyte）primary oocyte（一次卵母細胞）が正常に形成されるが、2本のX染色体がそろっていないと卵母細胞oocyte卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞）を長期間維持できず、妊娠中期以降に卵母細胞oocyte卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞）の加速的な閉鎖（アポトーシス）が進行する。出生時までにほとんどの卵胞が消失し、卵巣は線維性の索状性腺streak gonad索状性腺（streak gonad）streak gonad（索状性腺）に置き換わる。

💡 これは「卵巣が形成されない」のではなく「一度形成された卵胞が加速度acceleration加速度（acceleration）acceleration（加速度）的に失われる」病態である。モザイク例で46,XX細胞の割合が高いほど卵胞の温存が良く、自然思春期・自然妊娠がみられることがある（数%程度）。

45,X/46,XYモザイクと性腺芽腫リスク

Y染色体由来の物質（多くはSRY遺伝子を含む断片）を含む細胞株cell line細胞株（cell line）cell line（細胞株）が混在する例では、線維化した索状性腺streak gonad索状性腺（streak gonad）streak gonad（索状性腺）内に性腺芽腫gonadoblastoma性腺芽腫（gonadoblastoma）gonadoblastoma（性腺芽腫）を生じるリスクが上昇する。⚠️ 核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）でマーカー染色体marker chromosomeマーカー染色体（marker chromosome）marker chromosome（マーカー染色体）や由来不明の断片がみつかった場合はY染色体由来物質の有無をFISH等で確認し、陽性なら性腺のリスク評価につなげる。

リンパ浮腫・翼状頸の機序

胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）のリンパ管形成不全により頸部リンパ嚢胞cystic hygroma頸部リンパ嚢胞（cystic hygroma）cystic hygroma（頸部リンパ嚢胞）が生じ、これが吸収される過程で余剰皮膚のひだが翼状頸neck webbing翼状頸（neck webbing）neck webbing（翼状頸）として残る。同じリンパ管形成不全が出生時の手足のリンパ浮腫lymphedemaリンパ浮腫（lymphedema）lymphedema（リンパ浮腫）の原因にもなる。

臨床像

⚠️ 大動脈拡張・解離は心血管合併症cardiovascular complication心血管合併症（cardiovascular complication）cardiovascular complication（心血管合併症）の中でも見逃すと致死的である。二尖大動脈弁bicuspid aortic valve二尖大動脈弁（bicuspid aortic valve）bicuspid aortic valve（二尖大動脈弁）や大動脈縮窄coarctation of the aorta大動脈縮窄（coarctation of the aorta）coarctation of the aorta（大動脈縮窄）は単独の危険因子だが、これらを伴わない例でも大動脈壁の内在的な脆弱性により拡張・解離が生じうるため、心血管所見が乏しくても画像評価を省略しない。

診断

出生前後の契機

• 出生前：非侵襲的出生前検査non-invasive prenatal testing (NIPT)非侵襲的出生前検査（non-invasive prenatal testing (NIPT)）non-invasive prenatal testing (NIPT)（非侵襲的出生前検査）でモノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）Xが疑われる、または胎児超音波fetal ultrasonography胎児超音波（fetal ultrasonography）fetal ultrasonography（胎児超音波）で頸部嚢胞状浮腫cystic hygroma頸部嚢胞状浮腫（cystic hygroma）cystic hygroma（頸部嚢胞状浮腫）・胎児水腫hydrops fetalis (fetal hydrops)胎児水腫（hydrops fetalis (fetal hydrops)）hydrops fetalis (fetal hydrops)（胎児水腫）・大動脈縮窄coarctation of the aorta大動脈縮窄（coarctation of the aorta）coarctation of the aorta（大動脈縮窄）が指摘された場合。⚠️ NIPTはモノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）Xに関して偽陽性率false positive rate偽陽性率（false positive rate）false positive rate（偽陽性率）が比較的高く単独では確定診断にならないため、必ず絨毛検査chorionic villus sampling (CVS)絨毛検査（chorionic villus sampling (CVS)）chorionic villus sampling (CVS)（絨毛検査）・羊水検査amniocentesis羊水検査（amniocentesis）amniocentesis（羊水検査）による核型確認を行う。
• 出生後：新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の手足のリンパ浮腫lymphedemaリンパ浮腫（lymphedema）lymphedema（リンパ浮腫）・翼状頸neck webbing翼状頸（neck webbing）neck webbing（翼状頸）・低い生え際、小児期の原因不明の低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・成長曲線growth chart成長曲線（growth chart）growth chart（成長曲線）からの逸脱、思春期の第二次性徴secondary sex characteristics二次性徴（secondary sex characteristics）secondary sex characteristics（二次性徴）欠如・原発性無月経primary amenorrhea原発性無月経（primary amenorrhea）primary amenorrhea（原発性無月経）で疑う。

核型検査による確定診断

末梢血リンパhemolymph血リンパ（hemolymph）hemolymph（血リンパ）球を用いた染色体核型karyotype染色体核型（karyotype）karyotype（染色体核型）検査で確定する。標準的には30分裂中期metaphase分裂中期（metaphase）metaphase（分裂中期）細胞以上を計数counting計数（counting）counting（計数）することで、約10%程度のモザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）を95%の信頼度で検出できる。臨床的にターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）が強く疑われるにもかかわらず標準的な核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）で正常46,XXと判定された場合は、別の組織（皮膚線維芽細胞等）での検査や、より多数の細胞の計数counting計数（counting）counting（計数）を検討する。マーカー染色体marker chromosomeマーカー染色体（marker chromosome）marker chromosome（マーカー染色体）やY染色体由来物質が疑われる場合はFISHで確認する。

診断確定後の必須ベースライン評価

• 心エコー＋心臓MRIcardiac MRI心臓MRI（cardiac MRI）cardiac MRI（心臓MRI）：大動脈径・大動脈縮窄coarctation of the aorta大動脈縮窄（coarctation of the aorta）coarctation of the aorta（大動脈縮窄）・二尖大動脈弁bicuspid aortic valve二尖大動脈弁（bicuspid aortic valve）bicuspid aortic valve（二尖大動脈弁）を評価する。年長児・成人では大動脈径係数aortic size index (ASI)大動脈径係数（aortic size index (ASI)）aortic size index (ASI)（大動脈径係数）（aortic size index：ASI＝大動脈径 / 体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積））やZスコアZ scoreZスコア（Z score）Z score（Zスコア）を用いて評価し、新規診断の年長児・成人では診断後12か月以内に心臓MRIcardiac MRI心臓MRI（cardiac MRI）cardiac MRI（心臓MRI）を行う。
• 腎超音波：馬蹄腎horseshoe kidney馬蹄腎（horseshoe kidney）horseshoe kidney（馬蹄腎）などの先天奇形congenital defects先天奇形（congenital defects）congenital defects（先天奇形）を確認する。
• 聴力検査：診断時に加え、加齢に伴う進行性感音難聴があるため定期的に反復する。
• 甲状腺機能・自己抗体（TSH、TPOAb）、セリアック病スクリーニング。
• 股関節・脊椎の評価、年齢に応じた骨密度評価。
• 発達・学習面の評価。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='short stature'>低身長</span>＋特徴的表現型（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neck webbing'>翼状頸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='shield chest'>盾状胸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cubitus valgus'>肘外反</span>など）から臨床的に疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotyping'>核型検査</span>で確定診断<br>（末梢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemolymph'>血リンパ</span>球30<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaphase'>分裂中期</span>以上を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counting'>計数</span>）"]
    B --> C{"Y染色体由来物質を検出？"}
    C -->|"あり"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadoblastoma'>性腺芽腫</span>リスクを評価し性腺摘出を検討"]
    C -->|"なし"| E["必須のベースライン評価<br>心エコー＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac MRI'>心臓MRI</span>・腎超音波・聴力検査・甲状腺機能・股関節/脊椎・骨密度"]
    D --> E
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth failure'>成長障害</span>が明らかなら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone (GH)'>成長ホルモン</span>療法を開始<br>（早ければ2歳から、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiphyseal closure'>骨端線閉鎖</span>まで継続）"]
    F --> G["11〜12歳頃、FSH高値かつ自然思春期兆候がなければ<br>エストロゲンによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pubertal induction'>思春期誘導</span>を開始"]
    G --> H["生涯にわたる長期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span><br>心血管（大動脈画像）・骨密度・妊孕性/妊娠リスクの評価を継続"]

治療

成長ホルモン療法

• 成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）が明らかであれば早ければ2歳から成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）（ソマトロピンsomatropinソマトロピン（somatropin）somatropin（ソマトロピン））療法を開始できる。開始用量は目安として45〜50 μg/kg/日、反応が不十分なら最大68 μg/kg/日まで増量する。
• 骨端線epiphyseal line骨端線（epiphyseal line）epiphyseal line（骨端線）が閉鎖するまで継続する。骨端線閉鎖epiphyseal closure骨端線閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端線閉鎖）後に継続する生理学的根拠はない。
• 早期開始・十分な治療期間により、未治療の場合と比べて成人身長を数cm改善しうる。

エストロゲンによる思春期誘導

• 自然思春期の徴候がなく、FSH高値を2回の連続測定で確認した場合、11〜12歳頃から低用量エストロゲン（エストラジオール）補充を開始し、正常な思春期の経過を模倣するように2〜3年かけて漸増する。
• 経皮エストラジオールを第一選択とし、経口エストラジオールは第二選択とする。
• 破綻出血breakthrough bleeding破綻出血（breakthrough bleeding）breakthrough bleeding（破綻出血）（多くはエストロゲン開始後18〜24か月ごろ出現）がみられた時点で、周期的なプロゲストーゲンprogestogenプロゲストーゲン（progestogen）progestogen（プロゲストーゲン）（微粒化プロゲステロンmicronized progesterone微粒化プロゲステロン（micronized progesterone）micronized progesterone（微粒化プロゲステロン）200mgを月10〜12日間投与など）を追加し、子宮内膜の増殖を防ぐ。
• 骨密度・心血管保護の観点から、禁忌がなければ自然閉経相当年齢まで性ホルモン補充を継続する。

妊孕性と妊娠管理

• 大半は性腺異形成gonadal dysgenesis性腺異形成（gonadal dysgenesis）gonadal dysgenesis（性腺異形成）による原発性卵巣機能不全のため自然妊娠は困難で、妊娠を希望する場合は提供卵子ovum卵子（ovum）ovum（卵子）を用いた体外受精in vitro fertilization (IVF)体外受精（in vitro fertilization (IVF)）in vitro fertilization (IVF)（体外受精）が主な選択肢となる。モザイク例で自然思春期がみられる患者では自然妊娠の可能性もあるが、頻度は限られる。
• ⭐ 妊娠は大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離）のリスクを著明に高め、大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離）はターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）における妊娠関連死亡の主要な原因である。妊娠を計画する前2年以内に心血管画像評価を行い、大動脈径係数ASI大動脈径係数（ASI）ASI（大動脈径係数）が2.5 cm/m²を超えるなど高度な大動脈拡張がある場合は、自然妊娠・生殖補助医療assisted reproductive technology (ART)生殖補助医療（assisted reproductive technology (ART)）assisted reproductive technology (ART)（生殖補助医療）のいずれも回避すべきとされる。
• 妊娠が進む場合は、産科・循環器内科など多職種による周産期管理が必須である。

性腺芽腫リスクへの対応

Y染色体由来物質を有する例では性腺芽腫gonadoblastoma性腺芽腫（gonadoblastoma）gonadoblastoma（性腺芽腫）のリスクを評価し、多くの場合は性腺摘出術を検討する。

長期サーベイランス

• 心血管：心エコー／心臓MRIcardiac MRI心臓MRI（cardiac MRI）cardiac MRI（心臓MRI）を診断時に加え、9〜11歳、成長終了時または成人診療への移行時、成人期は少なくとも5〜10年ごと（異常があればより頻回）に評価する。血圧は年1回以上測定する。
• 甲状腺：定期的にTSHを再評価する（自己免疫性甲状腺炎autoimmune thyroiditis自己免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis）autoimmune thyroiditis（自己免疫性甲状腺炎）は経過中に発症しうるため）。
• 聴覚：加齢に伴う進行性感音難聴があるため定期的に評価する。
• 骨：成人期から骨密度を定期的に評価し、ホルモン補充・カルシウム/ビタミンD・体重負荷運動で骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症を予防する。
• 糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）：インスリン抵抗性・2型糖尿病リスクを定期的に評価する。
• 婦人科：ホルモン補充中の子宮内膜保護、挙児希望時の生殖医療相談を継続する。

まとめ

• ターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）はX染色体の完全・部分欠失またはモザイクによる性染色体gonosome性染色体（gonosome）gonosome（性染色体）異常で、ヒトで唯一出生まで生存しうるモノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）である。残存X染色体物質量と表現型の重症度には量的な相関がある（45,X完全モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）が最重症、モザイクや構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）は軽症化しうる）。
• 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）はSHOX遺伝子のハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）、性腺異形成gonadal dysgenesis性腺異形成（gonadal dysgenesis）gonadal dysgenesis（性腺異形成）（索状性腺streak gonad索状性腺（streak gonad）streak gonad（索状性腺））は卵母細胞oocyte卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞）の加速的な閉鎖が本態で、45,X/46,XYモザイクでは性腺芽腫gonadoblastoma性腺芽腫（gonadoblastoma）gonadoblastoma（性腺芽腫）リスクを評価する。
• 診断は核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）（30分裂中期metaphase分裂中期（metaphase）metaphase（分裂中期）細胞以上の計数counting計数（counting）counting（計数））で確定し、確定後は心血管（大動脈画像）・腎・聴覚・甲状腺・骨のベースライン評価を行う。
• 治療は成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）があれば2歳からの成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）療法、11〜12歳頃からのエストロゲンによる思春期誘導pubertal induction思春期誘導（pubertal induction）pubertal induction（思春期誘導）という時間軸に沿って進め、生涯にわたる心血管・骨・甲状腺・糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）のサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を継続する。
• 妊娠は大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離）という致死的合併症のリスクを高めるため、妊娠計画前の心血管評価と、高度大動脈拡張例での妊娠回避の判断が重要である。