Noonan症候群

🧠 全体像：Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）は、RAS/MAPKシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）の遺伝子（最多はPTPN11）にゲインgainゲイン（gain）gain（ゲイン）・オブ・ファンクション変異を持つRASopathyの代表疾患である。同じ経路が全身のほぼすべての臓器の発生に関わるため、肺動脈弁狭窄pulmonic valve stenosis肺動脈弁狭窄（pulmonic valve stenosis）pulmonic valve stenosis（肺動脈弁狭窄）と肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）という2つの心病変、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）、特徴的な顔貌leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌）（内眼角贅皮epicanthal folds内眼角贅皮（epicanthal folds）epicanthal folds（内眼角贅皮）・広い間隔の眼裂palpebral fissure (embryology: optic/choroid fissure)眼裂（palpebral fissure (embryology: optic/choroid fissure)）palpebral fissure (embryology: optic/choroid fissure)（眼裂））、翼状頸neck webbing翼状頸（neck webbing）neck webbing（翼状頸）という一見バラバmuleラバ（mule）mule（ラバ）ラな所見が、実は「RAS/MAPKシグナルが効きすぎている」という単一の分子機序molecular mechanism分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序）から説明できる。臨床の最大の落とし穴はターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）との混同である——低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・翼状頸neck webbing翼状頸（neck webbing）neck webbing（翼状頸）・心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）という表現型は似ていても、Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）は常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）で男女ともに罹患し核型は正常という点が本質的に異なる。

病態：RAS/MAPK経路のRASopathy

RAS/MAPK経路は、細胞膜の受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）からの増殖・分化シグナルをRAS→RAF→MEK→ERKの順に核へ伝える基本的な細胞内シグナル伝達路である。Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）はこの経路のいずれかの構成因etiology成因（etiology）etiology（成因）子に生殖細胞系列のゲインgainゲイン（gain）gain（ゲイン）・オブ・ファンクション変異を持つ疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）（RASopathy）の代表格で、PTPN11（SHP-2をコードし経路を約50%の症例で説明する最多の原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子））をはじめ、SOS1・RAF1・RIT1・KRAS・BRAFなど12種類以上の遺伝子が知られる¹。常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）を示し（LZTR1のみ常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の遺伝形式もとりうる）、罹患者の30〜75%で罹患した親が同定される一方、残りは新生突然変異による孤発例である¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>からのシグナル"] --> B["RAS"]
    B --> C["RAF"]
    C --> D["MEK"]
    D --> E["ERK"]
    E --> F["細胞増殖・分化のシグナル"]
    G["PTPN11・SOS1・RAF1・RIT1などの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gain'>ゲイン</span>・オブ・ファンクション変異"] --> H["経路が恒常的に活性化"]
    H --> F
    H --> I["心臓発生：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonic valve stenosis'>肺動脈弁狭窄</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertrophic cardiomyopathy, HCM'>肥大型心筋症</span>"]
    H --> J["骨・軟部組織発生：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='short stature'>低身長</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neck webbing'>翼状頸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chest wall deformity'>胸郭変形</span>"]
    H --> K["顔面発生：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epicanthal folds'>内眼角贅皮</span>・広い間隔の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palpebral fissure (embryology: optic/choroid fissure)'>眼裂</span>"]

💡 神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）（NF1）も同じRAS/MAPK経路の異常（NF1遺伝子がコードするニューロフィブロミンneurofibrominニューロフィブロミン（neurofibromin）neurofibromin（ニューロフィブロミン）はRasのGTPase活性化タンパクでRasにブレーキをかける）によるRASopathyの一員であり、両疾患の表現型が部分的に重なることがある。ただしNF1は腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の機能喪失、Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）はシグナル伝達因子のゲインgainゲイン（gain）gain（ゲイン）・オブ・ファンクションという逆方向の異常である点が異なる。

臨床像

⭐ 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）は乳児期発症が優位で、発症すれば経過が急峻steep (dose gradient)急峻（steep (dose gradient)）steep (dose gradient)（急峻）になりうる。 149例のRASopathy関連肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）患者（74.5%がNoonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群））を対象とした多施設コホートでは、診断年齢の中央値が生後1.4か月と乳児期発症が優位で、23例（15.4%）が死亡し、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）での入院歴・非持続性心室頻拍nonsustained ventricular tachycardia非持続性心室頻拍（nonsustained ventricular tachycardia）nonsustained ventricular tachycardia（非持続性心室頻拍）・Noonan-like症候群の診断が全死亡all-cause mortality全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡）の予測因子であった²。この点は成人発症が主体のサルコメアsarcomereサルコメア（sarcomere）sarcomere（サルコメア）遺伝子変異による孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）とは自然歴natural history自然歴（natural history）natural history（自然歴）が大きく異なることを意味する。

⚠️ ターナー症候群との鑑別

⚠️ 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・翼状頸neck webbing翼状頸（neck webbing）neck webbing（翼状頸）・心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）という表現型の重なりから混同されやすいが、Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）とターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）は本質的に異なる疾患である。

これらの違いから、Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）では染色体核型karyotype染色体核型（karyotype）karyotype（染色体核型）検査が正常に出ること自体が診断の手がかりになる¹。

診断

⚠️ Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）には公式Widmark's formula公式（Widmark's formula）Widmark's formula（公式）に合意された臨床診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）が存在しない。 診断スコアリングシステムはあるが北米では広く用いられておらず、実務上は示唆的な臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）＋原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）群のヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）（LZTR1のみ両アレル性でも可）の組み合わせで確定診断とする¹。臨床的に強く疑われる例のうち最大20%は既知の遺伝子に変異が同定されない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='short stature'>低身長</span>・特徴的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leontiasis ossea'>顔貌</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonic valve stenosis'>肺動脈弁狭窄</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertrophic cardiomyopathy, HCM'>肥大型心筋症</span>を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotype'>染色体核型</span>検査で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonosome'>性染色体</span>異常を除外"]
    B --> C["核型は正常"]
    C --> D["RASopathy関連<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gene panel'>遺伝子パネル</span>検査<br>（臨床的疑いが強ければ標的パネル、<br>非典型例では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exome'>エクソーム</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genome sequencing'>ゲノム解析</span>）"]
    D --> E["PTPN11などに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous'>ヘテロ接合</span>性の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を同定"]
    E --> F["心エコーで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonic valve stenosis'>肺動脈弁狭窄</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertrophic cardiomyopathy, HCM'>肥大型心筋症</span>の有無を評価"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='short stature'>低身長</span>の評価と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone (GH)'>成長ホルモン</span>治療の適応を検討"]

心臓の評価は診断確定後の管理の柱の一つであり、肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）を認めた小児ではHCM Risk-Kidsによる突然心臓死sudden cardiac death (SCD)突然心臓死（sudden cardiac death (SCD)）sudden cardiac death (SCD)（突然心臓死）リスク評価の対象になる。ただしこのモデルはサルコメア蛋白sarcomeric proteinサルコメア蛋白（sarcomeric protein）sarcomeric protein（サルコメア蛋白）異常によるHCMを主に想定して作られており、Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）スペクトラムのような症候群性syndromic症候群性（syndromic）syndromic（症候群性）・代謝性の心筋症への外的妥当性external validity外的妥当性（external validity）external validity（外的妥当性）は限定的であることに注意する。

治療

• 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）：Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）による低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）はFDA承認のソマトロピンsomatropinソマトロピン（somatropin）somatropin（ソマトロピン）治療適応therapeutic indications治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応）であり、治療時期・患者背景により身長SDSが0.6〜1.8増加するという一貫した効果が報告されている¹。
• 肺動脈弁狭窄pulmonic valve stenosis肺動脈弁狭窄（pulmonic valve stenosis）pulmonic valve stenosis（肺動脈弁狭窄）：経皮的バルーン肺動脈弁pulmonary valve肺動脈弁（pulmonary valve）pulmonary valve（肺動脈弁）形成術が第一選択治療となるが、非Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）例と比べて再介入率が高い¹。
• 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）：一般的なHCM診療プロトコルに準じて管理するが、乳児期発症例は経過が急峻steep (dose gradient)急峻（steep (dose gradient)）steep (dose gradient)（急峻）になりうるため、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）の徴候・非持続性心室頻拍nonsustained ventricular tachycardia非持続性心室頻拍（nonsustained ventricular tachycardia）nonsustained ventricular tachycardia（非持続性心室頻拍）の有無を含めた早期からの厳重なフォローが重要である²。
• 停留精巣cryptorchidism停留精巣（cryptorchidism）cryptorchidism（停留精巣）・出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）・発達面の評価など、多臓器にわたる定期的なサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を併せて行う。

まとめ

• Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）はRAS/MAPK経路のゲインgainゲイン（gain）gain（ゲイン）・オブ・ファンクション変異によるRASopathyで、PTPN11が原因の約50%を占める。常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）で、罹患者の30〜75%に罹患した親を同定できる。
• 肺動脈弁狭窄pulmonic valve stenosis肺動脈弁狭窄（pulmonic valve stenosis）pulmonic valve stenosis（肺動脈弁狭窄）（25〜71%）と肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）（全体で10〜29%、RAF1関連で約85%）という2つの心病変が特徴的で、肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）は乳児期発症が優位で経過が急峻steep (dose gradient)急峻（steep (dose gradient)）steep (dose gradient)（急峻）になりうる。
• 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・翼状頸neck webbing翼状頸（neck webbing）neck webbing（翼状頸）・心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）という表現型はターナー症候群Turner syndromeターナー症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（ターナー症候群）と似るが、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）で男女ともに罹患し核型は正常という点で本質的に異なり、両者は染色体核型karyotype染色体核型（karyotype）karyotype（染色体核型）検査で鑑別する。
• 公式Widmark's formula公式（Widmark's formula）Widmark's formula（公式）な臨床診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）はなく、示唆的な臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）と原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）のヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）の組み合わせで確定診断とする。
• 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）にはFDA承認のソマトロピンsomatropinソマトロピン（somatropin）somatropin（ソマトロピン）治療、肺動脈弁狭窄pulmonic valve stenosis肺動脈弁狭窄（pulmonic valve stenosis）pulmonic valve stenosis（肺動脈弁狭窄）には経皮的バルーン弁形成術balloon valvuloplastyバルーン弁形成術（balloon valvuloplasty）balloon valvuloplasty（バルーン弁形成術）、肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）には一般的なHCM管理に準じた対応を行う。