神経線維腫症1型

🧠 全体像：神経線維腫症1型 neurofibromatosis type 1 神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1） neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） （NF1）は、17番染色体長腕 q arm 長腕（q arm） q arm（長腕） （17q11.2）にある腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） NF1の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant 生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） によって起こる、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） の全身性疾患である。NF1がコードするニューロフィブロミン neurofibromin ニューロフィブロミン（neurofibromin） neurofibromin（ニューロフィブロミン） はRasのGTPase活性化タンパク GTPase-activating protein GTPase活性化タンパク（GTPase-activating protein） GTPase-activating protein（GTPase活性化タンパク） （Ras-GAP）としてRasシグナルを負に制御しており、二段階仮説two-hit hypothesis 二段階仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（二段階仮説） どおり体細胞に残る正常アレルへ第二の変異が加わるとRas-MAPK経路が持続的に活性化し、神経線維腫Neurofibroma神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫）・視神経膠腫optic pathway glioma視神経膠腫（optic pathway glioma）optic pathway glioma（視神経膠腫）・褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） など多彩な腫瘍を生じる。臨床像はカフェオレ斑 café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)） café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・そばかす様色素斑frecklingそばかす様色素斑（freckling）freckling（そばかす様色素斑）・Lisch結節Lisch nodule Lisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節） という「見た目でわかる幹」から入り、2021年改訂の国際コンセンサス基準 International Consensus Criteria 国際コンセンサス基準（International Consensus Criteria） International Consensus Criteria（国際コンセンサス基準） で診断を確定し、年1回の定期評価で合併症を先回りしつつ、症候性・手術不能な叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） にはMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） という分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） へつながる、という一連の流れで理解する。両側性の前庭神経鞘腫 vestibular schwannoma 前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma） vestibular schwannoma（前庭神経鞘腫） を来すNF2とは原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） も腫瘍の種類も異なる別疾患である点を、最初に区別しておく必要がある。

概要

NF1は出生2,000〜3,000人に1人程度とされる、単一遺伝子疾患monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患） としては高頻度な疾患である。常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） を示すが、罹患者の約半数は家族歴のない新生バリアント de novo variant 新生バリアント（de novo variant） de novo variant（新生バリアント） （新生突然変異de novo mutation新生突然変異（de novo mutation）de novo mutation（新生突然変異））による孤発例であり、家族歴がないことはNF1を否定する根拠にならない。浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は成人までにほぼ完全に近いが、同じ家系内・同じバリアントでも重症度は大きく異なる（表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の多様性）。歴史的にはvon Recklinghausen病と呼ばれ、この名称は今も別名として通用する。結節性硬化症Tuberous sclerosis結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症）・von Hippel-Lindau病von Hippel-Lindau disease von Hippel-Lindau病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（von Hippel-Lindau病） などとともに、皮膚と神経系に病変が及ぶ神経皮膚症候群 neurocutaneous syndrome 神経皮膚症候群（neurocutaneous syndrome） neurocutaneous syndrome（神経皮膚症候群） （母斑症）の代表疾患の一つである。

分子遺伝学・発生機序

ニューロフィブロミンneurofibromin ニューロフィブロミン（neurofibromin）neurofibromin（ニューロフィブロミン） は神経堤由来の細胞を含む多くの組織で発現し、Rasを活性型（GTP結合型）から不活性型 inactive form 不活性型（inactive form） inactive form（不活性型） （GDP結合型）へ戻す方向に働くRas-GAPとして、Ras-MAPK経路にブレーキをかける腫瘍抑制タンパクである。生殖細胞系列で片方のアレルに病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を持つ細胞は、もう一方の正常アレルにも第二の変異（体細胞レベルのヘテロ接合性消失 loss of heterozygosityヘテロ接合性消失（loss of heterozygosity） loss of heterozygosity（ヘテロ接合性消失））が加わって初めてニューロフィブロミン neurofibromin ニューロフィブロミン（neurofibromin） neurofibromin（ニューロフィブロミン） の機能を完全に失い、腫瘍化transformation 腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化） する。これがKnudsonの二段階仮説 Knudson two-hit hypothesis Knudsonの二段階仮説（Knudson two-hit hypothesis） Knudson two-hit hypothesis（Knudsonの二段階仮説） であり、神経線維腫Neurofibroma神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫）・視神経膠腫optic pathway glioma視神経膠腫（optic pathway glioma）optic pathway glioma（視神経膠腫）・悪性末梢神経鞘腫瘍malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) 悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)）malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)（悪性末梢神経鞘腫瘍） （MPNSTMPNST, malignant peripheral nerve sheath tumor）はいずれもこの体細胞での「第二ヒットsecond hit第二ヒット（second hit）second hit（第二ヒット）」を背景に生じる。

💡 Ras-MAPK経路の恒常的な活性化を来す一群の疾患はまとめてRASオパチー RASopathy RASオパチー（RASopathy） RASopathy（RASオパチー） と呼ばれ、NF1はその代表格である。同じ経路の異常でも、Noonan症候群Noonan syndrome Noonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群） （PTPN11など）やCostello症候群 Costello syndrome Costello症候群（Costello syndrome） Costello syndrome（Costello症候群） （HRAS）は別の遺伝子が原因であり、NF1と表現型が部分的に重なることがある。

flowchart TD
    A["NF1遺伝子（17q11.2）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurofibromin'>ニューロフィブロミン</span>の機能が半量に低下（片アレルのみ異常）"]
    B --> C["体細胞で残る正常アレルに第二の変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss of heterozygosity'>ヘテロ接合性消失</span>）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurofibromin'>ニューロフィブロミン</span>のRas-GAP活性が完全に喪失"]
    D --> E["Ras-GTPが蓄積し持続的に活性化"]
    E --> F["Ras-MAPK経路の恒常的な活性化"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neural crest-derived cells'>神経堤由来細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Schwann cell'>Schwann細胞</span>などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neoplastic proliferation'>腫瘍性増殖</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Neurofibroma'>神経線維腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='optic pathway glioma'>視神経膠腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant peripheral nerve sheath tumor'>MPNST</span>など多彩な腫瘍"]

臨床像

⭐ カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）・そばかす様色素斑frecklingそばかす様色素斑（freckling）freckling（そばかす様色素斑）・Lisch結節Lisch nodule Lisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節） は無症候で経過観察のみでよいが、神経線維腫Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫） は限局皮膚型 limited cutaneous SSc 限局皮膚型（limited cutaneous SSc） limited cutaneous SSc（限局皮膚型） か叢状型かで臨床的な重みが全く異なるため、必ず型を区別して評価する。

診断：2021年改訂国際コンセンサス基準

⭐ 旧来のNIH基準（1988年）に代わり、現在は2021年の国際コンセンサス改訂基準を用いる。 最大の変更点は、Legius症候群Legius syndrome Legius症候群（Legius syndrome）Legius syndrome（Legius症候群） との鑑別を組み込んだこと、遺伝学的検査を独立した診断項目に追加したこと、Lisch結節Lisch nodule Lisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節） の代替として脈絡膜異常 choroidal abnormality 脈絡膜異常（choroidal abnormality） choroidal abnormality（脈絡膜異常） を認めたことである。

家族にNF1既往のある親がいない場合、以下の7項目のうち2項目以上を満たせばNF1と診断する。

親がすでにNF1の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たしている場合は、子は上記7項目のうち1項目以上を満たせばNF1と診断できる。

モザイク型mosaicism モザイク型（mosaicism）mosaicism（モザイク型） （分節型segmental分節型（segmental）segmental（分節型））NF1は、①血液など正常組織でのバリアントアレル頻度 allele frequency アレル頻度（allele frequency） allele frequency（アレル頻度） が明らかに50%未満＋他の1項目、②独立した2つの罹患組織で同一の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を確認、③カフェオレ斑 café-au-lait spot(s) カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)） café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑） または神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） の明らかな分節分布＋他の1項目、④単独の1項目のみを満たす親から、上記基準を完全に満たす子が生まれた場合、のいずれかで診断する。

⚠️ Legius症候群Legius syndrome Legius症候群（Legius syndrome）Legius syndrome（Legius症候群） との鑑別は2021年改訂の核心。 SPRED1の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） によるLegius症候群 Legius syndrome Legius症候群（Legius syndrome） Legius syndrome（Legius症候群） は、両側性に分布する6個以上のカフェオレ斑 café-au-lait spot(s) カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)） café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑） と腋窩・鼠径部groin 鼠径部（groin）groin（鼠径部） のそばかす様色素斑 freckling そばかす様色素斑（freckling） freckling（そばかす様色素斑） のみを呈し、神経線維腫Neurofibroma神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫）・Lisch結節Lisch noduleLisch結節（Lisch nodule）Lisch nodule（Lisch結節）・視神経膠腫optic pathway glioma視神経膠腫（optic pathway glioma）optic pathway glioma（視神経膠腫）・特徴的骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） を伴わない。色素斑pigmented macule 色素斑（pigmented macule）pigmented macule（色素斑） のみで神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） を伴わない若年患者では、Legius症候群Legius syndrome Legius症候群（Legius syndrome）Legius syndrome（Legius症候群） を積極的に鑑別し、SPRED1の遺伝学的検査を検討する。

合併症

経過観察・治療

⭐ 管理の軸は年1回の定期的な全身評価である。 皮膚・神経学的診察neurological patient examination神経学的診察（neurological patient examination）neurological patient examination（神経学的診察）、血圧測定、小児では眼科的評価（視神経膠腫optic pathway glioma 視神経膠腫（optic pathway glioma）optic pathway glioma（視神経膠腫） のスクリーニング）と発達・学習の評価を組み合わせ、成人では乳癌検診の開始年齢を一般より前倒しする。血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） には遺伝カウンセリングと発症前評価を提供する。

症候性で手術不能な叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） に対しては、MEK阻害薬MEK inhibitorMEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬）（Ras-MAPK経路の下流を阻害する分子標的薬）であるセルメチニブ selumetinibセルメチニブ（selumetinib） selumetinib（セルメチニブ）・ミルダメチニブmirdametinib ミルダメチニブ（mirdametinib）mirdametinib（ミルダメチニブ） が承認されている。分子機序molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序） から治療薬へ一直線につながる好例で、いずれも腫瘍体積 tumor volume 腫瘍体積（tumor volume） tumor volume（腫瘍体積） の縮小、疼痛やQOLQOL（quality of life）の改善が確認されている。セルメチニブselumetinib セルメチニブ（selumetinib）selumetinib（セルメチニブ） は小児患者への承認が先行し、その後成人患者にも適応が拡大された。ミルダメチニブmirdametinib ミルダメチニブ（mirdametinib）mirdametinib（ミルダメチニブ） は成人と小児の双方を対象に承認された。具体的な適応年齢・承認範囲は国・時期によって変わりうるため、実地では最新の添付文書を確認する必要がある。外科的切除が可能な病変では、機能温存を優先しつつ切除を第一選択とする。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='café-au-lait spot(s)'>カフェオレ斑</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='freckling'>そばかす様色素斑</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Neurofibroma'>神経線維腫</span>などに気づく"] --> B["2021年改訂<span class='jp-term jp-term-diagram' title='International Consensus Criteria'>国際コンセンサス基準</span>で評価"]
    B --> C["NF1と確定診断"]
    C --> D["年1回の全身評価（皮膚・神経・血圧・眼科・発達）"]
    D --> E{"症候性・手術不能な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plexiform neurofibroma'>叢状神経線維腫</span>があるか"}
    E -->|"あり"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MEK inhibitor'>MEK阻害薬</span>または外科的切除を検討"]
    E -->|"なし"| G["経過観察を継続"]
    F --> H["急速増大・新規疼痛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='induration'>硬結</span>があれば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant peripheral nerve sheath tumor'>MPNST</span>を疑い画像・生検"]
    G --> H

鑑別診断

まとめ

• NF1はNF1遺伝子（腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）、産物はRas-GAPのニューロフィブロミン neurofibrominニューロフィブロミン（neurofibromin） neurofibromin（ニューロフィブロミン））の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant 生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 疾患で、約半数は新生バリアント de novo variant 新生バリアント（de novo variant） de novo variant（新生バリアント） による孤発例である。
• 体細胞での第二ヒット second hit 第二ヒット（second hit） second hit（第二ヒット） （二段階仮説two-hit hypothesis二段階仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（二段階仮説））によりRas-MAPK経路が持続的に活性化し、神経線維腫Neurofibroma神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫）・視神経膠腫optic pathway glioma視神経膠腫（optic pathway glioma）optic pathway glioma（視神経膠腫）・褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） など多彩な腫瘍を生じる。
• 診断は2021年改訂国際コンセンサス基準 International Consensus Criteria 国際コンセンサス基準（International Consensus Criteria） International Consensus Criteria（国際コンセンサス基準） （親の既往なしなら7項目中2項目、既往ありなら1項目）で確定し、色素斑pigmented macule 色素斑（pigmented macule）pigmented macule（色素斑） のみの症例ではLegius症候群 Legius syndrome Legius症候群（Legius syndrome） Legius syndrome（Legius症候群） を鑑別する。
• 主な合併症は叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） からのMPNST転化（生涯リスク8〜13%）、学習障害learning disability学習障害（learning disability）learning disability（学習障害）・ADHD・自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）、若年性骨髄単球性白血病juvenile myelomonocytic leukemia若年性骨髄単球性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia）juvenile myelomonocytic leukemia（若年性骨髄単球性白血病）、消化管間質腫瘍gastrointestinal stromal tumor, GIST消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor, GIST）gastrointestinal stromal tumor, GIST（消化管間質腫瘍）、若年発症乳癌、腎動脈狭窄症renal artery stenosis 腎動脈狭窄症（renal artery stenosis）renal artery stenosis（腎動脈狭窄症） による腎血管性高血圧 renovascular hypertension腎血管性高血圧（renovascular hypertension） renovascular hypertension（腎血管性高血圧）、脊柱側弯scoliosis 脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯） である。
• 管理は年1回の定期的な全身評価が軸で、症候性・手術不能な叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） にはMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） という分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） が承認されている。
• 両側性前庭神経鞘腫bilateral vestibular schwannoma両側性前庭神経鞘腫（bilateral vestibular schwannoma）bilateral vestibular schwannoma（両側性前庭神経鞘腫）・髄膜腫Meningioma 髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫） を来すNF2とは原因遺伝子 causative gene原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子）・腫瘍の種類が異なる別疾患であり、混同しない。