増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第I部）

🧠 がんの増殖・生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） は「正常な成長因子 growth factor 成長因子（growth factor） growth factor（成長因子） シグナル伝達経路 signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway） signal transduction pathway（シグナル伝達経路） が、どこかの部品が壊れっぱなしでオンになった状態」として読む。 受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） から始まりRas-MAPK・PI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-AKT-mTORへ分岐する経路、そして非受容体型チロシンキナーゼ non-receptor tyrosine kinase 非受容体型チロシンキナーゼ（non-receptor tyrosine kinase） non-receptor tyrosine kinase（非受容体型チロシンキナーゼ） （Src・Abl・JAKJAK（Janus kinase））の変異・融合・過剰活性化hyperactivation 過剰活性化（hyperactivation）hyperactivation（過剰活性化） が、増殖・生存・浸潤を支える。分子標的薬は「壊れてオンになった部品」そのもの、またはその下流の部品を止める。確立した分子標的もあれば、Srcのように臨床的な単独標的化がなお検討段階のものもある。¹

がん治療の3本柱と薬物療法の分類

がん治療は外科的切除・放射線療法・薬物療法（化学療法）の3本柱からなる。薬物療法はさらに以下に分類される。

⭐ 腫瘍の不均一性 heterogeneity 不均一性（heterogeneity） heterogeneity（不均一性） が個別化医療 individualized (personalized) medicine 個別化医療（individualized (personalized) medicine） individualized (personalized) medicine（個別化医療） の必然性を生む。 同じ臓器のがんでも患者・腫瘍ごとにシグナル伝達経路 signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway） signal transduction pathway（シグナル伝達経路） の異常パターンが異なるため、シグナル伝達経路signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路） を標的とする治療は患者個別の分子プロファイル patient-specific molecular profile 分子プロファイル（patient-specific molecular profile） patient-specific molecular profile（分子プロファイル） に基づいて選択される。

Src：がん研究の原点

この流れが、正常な細胞増殖の理解とがん誘発の理解を同時に切り開いた（がん遺伝子研究の原点）。

Srcとドッキングタンパクのモジュール

受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） のシグナル伝達には、リン酸化チロシンphosphotyrosine, pTyr リン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr）phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン） を認識するモジュールをもつタンパク質群が関わる。

非受容体型チロシンキナーゼ

インテグリン接着受容体integrin adhesion receptorインテグリン接着受容体（integrin adhesion receptor）integrin adhesion receptor（インテグリン接着受容体）を介したシグナル伝達（多様な細胞機能を制御）にSrcが関与し、アノイキスanoikis アノイキス（anoikis）anoikis（アノイキス） 抵抗性（本来は足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） を失った細胞が起こすアポトーシスへの抵抗性）に寄与する——これはがん細胞の転移能獲得 acquisition of metastatic potential 転移能獲得（acquisition of metastatic potential） acquisition of metastatic potential（転移能獲得） の一側 unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)） unilateral (one side)（一側） 面。ただし、Src単独阻害の臨床効果は腫瘍型により限定的である。¹

⭐ BCR-ABL1は「常時活性化スイッチが入りっぱなしのキナーゼ」の代表例。 慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）ではBCR-ABL1融合タンパクが恒常的活性型 constitutively active form 恒常的活性型（constitutively active form） constitutively active form（恒常的活性型） のチロシンキナーゼを作る。イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）はCMLCML（chronic myeloid leukemia）の予後を大きく改善したが、結合親和性binding affinity 結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性） を下げる点変異などによる耐性には第2・第3世代TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）などを用いる。² 第2世代のダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）などもATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） に結合するため、ゲートキーパー変異gatekeeper mutation ゲートキーパー変異（gatekeeper mutation）gatekeeper mutation（ゲートキーパー変異） T315Iでは効かない。T315Iには、ATP結合部位ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位） に結合するよう設計を変えたポナチニブか、ATP結合部位ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位） とは別のミリストイル結合部位に結合するアロステリック阻害薬 allosteric inhibitorアロステリック阻害薬（allosteric inhibitor） allosteric inhibitor（アロステリック阻害薬）アシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）を用いる。

JAK-STATサイトカインシグナル

サイトカイン受容体cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体） は細胞質のJAKキナーゼと結合し、リガンド結合ligand binding リガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合） でJAKが活性化→STATをリン酸化→STATが二量体となって核内へ移行し転写を制御する（SH2ドメインを介した相互作用が鍵）。JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene）のV617F変異は受容体なしでもJAK2をオンにし、真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） などの骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍）を起こす。JAK1JAK1（Janus kinase 1）/2阻害薬ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）はこの経路を止める。

Ras-MAPK経路

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体型チロシンキナーゼ</span>に結合"]
  A --> B["受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>"]
  B --> C["アダプタータンパクGrb2（SH2ドメイン）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphotyrosine, pTyr'>リン酸化チロシン</span>に結合"]
  C --> D["SOS（Ras活性化因子、GEF）が膜へ動員される"]
  D --> E["Ras：GDP結合型 → GTP結合型（活性化）"]
  E --> F["Raf活性化"]
  F --> G["MEK（二重特異性キナーゼ）活性化"]
  G --> H["ERK活性化"]
  H --> I["ERKが核内へ移行"]
  I --> J["Fos・Jun（AP-1転写因子）を活性化 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='immediate early gene'>初期応答遺伝子</span>発現"]

RasのGTP/GDPサイクル

Rasは「GTPを結合している間だけオン」の分子スイッチ molecular switch 分子スイッチ（molecular switch） molecular switch（分子スイッチ） である。オンにする因子とオフにする因子が別々にある。

flowchart TD
  RG["Ras-GDP<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）"] -->|"SOS（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine nucleotide exchange factor (GEF)'>グアニンヌクレオチド交換因子</span>、GEF）<br>GDPを放出させ、細胞内に多いGTPが入る"| RT["Ras-GTP<br>（活性型：Rafを動員）"]
  RT -->|"Ras自身のGTPase活性<br>GTP ＋ H₂O → GDP ＋ Pi<br>NF1（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GTPase-activating protein'>GTPase活性化タンパク</span>、GAP）が大きく加速"| RG

Rasの調節: NF1（神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）の原因遺伝子 causative gene原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子））の産物ニューロフィブロミン neurofibromin ニューロフィブロミン（neurofibromin） neurofibromin（ニューロフィブロミン） は、RasのGTPase活性化タンパク GTPase-activating protein GTPase活性化タンパク（GTPase-activating protein） GTPase-activating protein（GTPase活性化タンパク） として働き、Rasを不活性化する（GTP→GDP）方向に働く負の調節因子である。NF1変異（1型神経線維腫 Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma） Neurofibroma（神経線維腫） 症、von Recklinghausen病）ではこの負の調節が失われRasシグナルが持続的に亢進する。がんで多いRasの点変異（G12・G13・Q61など）も、GAPがあってもGTPを加水分解できなくすることで同じ「オンのまま」を作る。

⭐ セルメチニブselumetinib セルメチニブ（selumetinib）selumetinib（セルメチニブ） はNF1-RAS-MAPK経路 RAS-MAPK pathway RAS-MAPK経路（RAS-MAPK pathway） RAS-MAPK pathway（RAS-MAPK経路） を標的とするMEK阻害薬 MEK inhibitorMEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬）。 NF1変異でRas-MAPK経路が慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） に活性化するためMEK阻害は合理的だが、腫瘍によってはフィードバック再活性化や耐性が生じうる。症候性・手術不能なNF1関連叢状神経線維腫 plexiform neurofibroma 叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma） plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫） に対し、まず小児で承認され、米国では2025年11月に成人へ適応が拡大された。³ 別のMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） ミルダメチニブ mirdametinib ミルダメチニブ（mirdametinib） mirdametinib（ミルダメチニブ） も、成人と2歳以上の小児を対象とした第IIb相試験で確定奏効率 confirmed response rate 確定奏効率（confirmed response rate） confirmed response rate（確定奏効率） が成人41%・小児52%であり⁴、米国では2025年2月に、成人と2歳以上の小児の両方を対象に承認された。

HER2/Neu受容体と抗体医薬

HER2/Neu（EGFRファミリーの受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ））の増幅・過剰発現overexpression 過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現） は一部の乳がんや胃がんの駆動因子 driver 駆動因子（driver） driver（駆動因子） で、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）などのHER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）標的薬が用いられる。セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）はEGFR標的薬であり、HER2標的薬とは標的と適応を分けて理解する。EGFRの下流でRasが変異していると受容体を止めてもシグナルは流れ続けるため、抗EGFR抗体anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） はRAS野生型の大腸がんに限って用いる。

PI3K-AKT-mTOR経路

PI3Kは膜のリン脂質のイノシトール inositol イノシトール（inositol） inositol（イノシトール） 環3位をリン酸化する脂質キナーゼで、PTENPTEN（phosphatase and tensin homolog）がその逆反応を担う。

flowchart TD
  PIP2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol'>ホスファチジルイノシトール</span>-4,5-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphate'>ビスリン酸</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate'>PIP2</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol'>ホスファチジルイノシトール</span>3-キナーゼ）<br>ATP → ADP<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体型チロシンキナーゼ</span>・Rasで活性化"| PIP3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol'>ホスファチジルイノシトール</span>-3,4,5-トリスリン酸<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>"]
  PIP3 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase and tensin homolog'>PTEN</span>（脂質ホスファターゼ）<br>3位のリン酸を加水分解して外す"| PIP2

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>が膜に増える"]
  A --> B["AKT（PKB、セリン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='threonine'>スレオニン</span>キナーゼ）がPHドメインで膜へ集まり、リン酸化されて活性化"]
  B --> C["GSK3をリン酸化して阻害 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span>の活性化（インスリン作用）"]
  B --> D["TSC2をリン酸化して阻害 → Rheb-GTPが増える"]
  D --> E["mTORC1活性化"]
  E --> F["タンパク質・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid synthesis'>脂質合成</span>促進、オートファジー抑制"]

PTEN：PI3K経路の腫瘍抑制因子

PTENはPIP3PIP3（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate）を脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） しPIP2PIP2（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate）へ戻す脂質ホスファターゼで、PI3K-AKT経路への腫瘍抑制的なブレーキとして働く。PTEN機能喪失はAKT経路の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） を介して多くのがんに関与し、PI3K-AKT-mTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） 全体の異常は治療抵抗性にも関与する。⁵

mTOR：成長・栄養センサーと薬物標的

mTORは複数の複合体を形成するセリン/スレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） キナーゼで、mTORC1が成長因子 growth factor成長因子（growth factor） growth factor（成長因子）・アミノ酸・エネルギー・酸素シグナルを統合し、タンパク質・脂質合成lipid synthesis 脂質合成（lipid synthesis）lipid synthesis（脂質合成） を活性化してオートファジーを抑制する（栄養素による遺伝子発現の調節のmTORC1アミノ酸センシング sensing センシング（sensing） sensing（センシング） も参照）。

TSC1またはTSC2の生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） が結節性硬化症Tuberous sclerosis結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症）で、ブレーキを失ったmTORC1が過形成・過誤腫Hamartoma 過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫） を作る。

⭐ ラパマイシンrapamycin ラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））は「イースター島の土壌細菌 soil bacterium土壌細菌（soil bacterium） soil bacterium（土壌細菌）」から生まれた多面的な薬。 細胞内でFKBP12と複合体を作り、mTORC1にアロステリック allosteric アロステリック（allosteric） allosteric（アロステリック） に結合して働きを抑える（誘導体がエベロリムス everolimusエベロリムス（everolimus） everolimus（エベロリムス））。mTOR阻害は抗腫瘍・免疫抑制・冠動脈再狭窄抑制prevention of coronary restenosis 冠動脈再狭窄抑制（prevention of coronary restenosis）prevention of coronary restenosis（冠動脈再狭窄抑制） （薬剤溶出ステントdrug-eluting stent薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント））などに応用される。ただしPI3K-AKT-mTOR標的薬の効果は腫瘍型や分子背景で異なり、単剤効果が限定的な場合には患者選択や併用戦略が重要になる。⁵

受容体シグナルの終結

活性化した受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） は、タンパク質チロシンホスファターゼprotein tyrosine phosphatase タンパク質チロシンホスファターゼ（protein tyrosine phosphatase）protein tyrosine phosphatase（タンパク質チロシンホスファターゼ） による脱リン酸化 dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化）、およびユビキチン化ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化） を契機とするエンドサイトーシス・リソソーム分解などを通じて不活性化される——シグナルを「切る」仕組みの破綻もまた、がんにおける持続的増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） の一因になりうる。

経路の部品と代表的な分子標的薬

どの部品で止めるかは、その腫瘍でどの部品が壊れているかで決まる。壊れた部品より上流を止めても効かない（RAS変異RAS mutation RAS変異（RAS mutation）RAS mutation（RAS変異） 大腸がんの抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体））。

各薬の承認された適応の詳細は、それぞれの薬剤ノートで確認する。

まとめ

• がん治療は外科・放射線・薬物療法（細胞毒性薬cytotoxic drugs細胞毒性薬（cytotoxic drugs）cytotoxic drugs（細胞毒性薬）・ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）・キナーゼ阻害薬・抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬））からなり、腫瘍の不均一性 heterogeneity 不均一性（heterogeneity） heterogeneity（不均一性） が個別化医療 individualized (personalized) medicine 個別化医療（individualized (personalized) medicine） individualized (personalized) medicine（個別化医療） を要請する。
• Src研究（1911年Rous肉腫ウイルス→1970年src遺伝子→1976年正常ゲノムの一部→1980年チロシンキナーゼ）はがん研究の歴史的出発点。BCR-ABL1とイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） は分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） の原型で、T315I耐性にはポナチニブやアロステリック阻害薬 allosteric inhibitor アロステリック阻害薬（allosteric inhibitor） allosteric inhibitor（アロステリック阻害薬） アシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） を用いる。
• 受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） →Grb2-SOS→Ras→Raf-MEK-ERK（MAPK経路）が増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） の主軸。RasはGTP結合型だけがオンで、SOS（GEF）がオンに、NF1（GAP）がオフにする。NF1変異はRas持続活性化を招き、セルメチニブselumetinibセルメチニブ（selumetinib）selumetinib（セルメチニブ）・ミルダメチニブmirdametinib ミルダメチニブ（mirdametinib）mirdametinib（ミルダメチニブ） （MEK阻害薬MEK inhibitorMEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬））がこれに対応する。
• PI3KがPIP2をPIP3にし、PTENが戻す。AKTはGSK3とTSC2を抑えてグリコーゲン合成 glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis） glycogen synthesis（グリコーゲン合成） とmTORC1を動かす。PTEN（腫瘍抑制性ホスファターゼ）とTSC1/2-Rheb（mTOR調節）が鍵となるブレーキ役。
• HER2/EGFR標的薬、JAK阻害薬、mTOR阻害薬mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン））など、経路の各部品が直接の薬物標的 drug targets 薬物標的（drug targets） drug targets（薬物標的） になっている。壊れた部品そのものか、それより下流で止めるのが基本になる。