ダサチニブ

🧠 全体像：ダサチニブ dasatinib ダサチニブ（dasatinib） dasatinib（ダサチニブ） には承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） と実験的適応という性質の異なる2つの顔がある。一つはイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）に続く第2世代BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） （TKITKI, tyrosine kinase inhibitor）としての顔で、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） より高力価・広域にキナーゼを阻害し、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 耐性・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） の慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） （CMLCML, chronic myeloid leukemia）に承認された治療薬である。もう一つは、既存のがん治療薬としての性質とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に、老化細胞（老化細胞化した細胞）を選択的に除去する「セノリティクス」薬としての顔で、ケルセチンとの併用（D+Q療法）で複数疾患の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） が進行中の実験的な使い方である。同じ分子が「がん細胞を殺す薬」と「老化細胞を殺す薬」という異なる文脈で研究されている、という二重性を押さえておく。

薬効群の中での位置づけ

BCR-ABLを狙うTKIの世代分類はイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）の項を参照。ダサチニブdasatinib ダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ） はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） より高力価・広域（BCR-ABLに加えSRCファミリーキナーゼも阻害）な第2世代TKIで、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 不耐容 intolerance不耐容（intolerance） intolerance（不耐容）・耐性例や、より深い分子学的奏効 molecular response 分子学的奏効（molecular response） molecular response（分子学的奏効） を狙う初回治療で選択される。

⭐ セノリティクスとしてのダサチニブ dasatinib ダサチニブ（dasatinib） dasatinib（ダサチニブ） は、抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） としての承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） とは別枠の研究段階にある。 BCR-ABL阻害という機序そのものではなく、老化細胞に生じるアポトーシス抵抗性経路（PI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）/AKTなど）を標的とする点で、CMLでの使い方とは狙いが異なる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dasatinib'>ダサチニブ</span>がATP結合ポケットへ結合"] --> B["BCR-ABLキナーゼ活性を阻害<br>（SRCファミリーキナーゼも阻害）"]
    B --> C["Ph陽性細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    D["老化細胞は抗アポトーシス経路が<br>活性化しアポトーシスに抵抗する"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dasatinib'>ダサチニブ</span>+ケルセチンが<br>この抗アポトーシス経路を阻害"]
    E --> F["老化細胞が選択的にアポトーシスへ<br>（セノリティクス効果）"]

💡 なぜケルセチンと併用するのか。 セノリティクスの機序仮説では、老化細胞は複数の抗アポトーシス経路（SRCキナーゼ系、PI3K/AKT系など）を同時に活性化させて生き延びているとされ、ダサチニブdasatinib ダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ） が主に一部の経路を、ケルセチンが別の経路を担うことで相補的に老化細胞のアポトーシス抵抗性を崩す、という想定で併用される。

薬物動態

適応

用法・用量

CML慢性期：1日1回100 mg経口。加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）・急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）、Ph+ALLALL（acute lymphoblastic leukemia）：1日1回140 mg経口¹。実際の用量は病期・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）・小児か成人かで変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。⚠️ セノリティクスとしての投与法（用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔））は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） ごとに異なり、確立した標準用法は無い。 上記の腫瘍学的用量とは別物である。

禁忌・注意

• 米国添付文書に禁忌の記載は無いが、骨髄抑制（血球減少）・体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）・出血のモニタリングが必要¹
• CYP3A4を強く阻害・誘導する薬剤との併用は血中濃度を変動させるため添付文書で確認する
• ⚠️ セノリティクスとしての使用はいずれの試験も臨床応用 clinical applications 臨床応用（clinical applications） clinical applications（臨床応用） として確立していない。 対照群を置いたパイロット試験 pilot trial パイロット試験（pilot trial） pilot trial（パイロット試験） では、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）・呼吸機能・身体機能に群間で意味のある差が示されておらず、実薬active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)）active drug (as opposed to placebo)（実薬） 群に偏って睡眠障害・不安が多かった³

副作用

まとめ

• 第2世代BCR-ABL TKI。イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） より高力価・広域で、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 耐性・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） のCMLやPh+ALLが承認適応 authorized indications承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応）。
• 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） とは別に、ケルセチンとの併用（D+Q療法）で老化細胞を除去するセノリティクスとしての実験的使用が研究されている。この2つの顔は狙う機序も投与法も別物。
• 腫瘍学的用法・用量はCML慢性期100 mg/日、加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）・急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）・Ph+ALLで140 mg/日。
• セノリティクスとしての効果は、対照群を置いた試験でもまだ確立していない。プラセボ対照placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled）placebo-controlled（プラセボ対照） パイロット試験 pilot trial パイロット試験（pilot trial） pilot trial（パイロット試験） ではフレイル frailtyフレイル（frailty） frailty（フレイル）・呼吸機能・身体機能に意味のある群間差が示されていない。
• 高頻度の副作用は骨髄抑制・体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）・下痢・頭痛・発疹・呼吸困難。CYP3A4で代謝される。