抗がん薬V(低分子シグナル伝達阻害薬・レチノイド)

🧠 全体像：低分子標的薬は「がん細胞のどの“スイッチ”を切るか」で覚える。 ①増殖受容体growth factor receptor 増殖受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（増殖受容体） TKI（EGFR/HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）/ALK/BCR-ABL/VEGFRVEGFR（vascular endothelial growth factor receptor））・②MAPK経路・③PI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-AKT-mTOR経路 mTOR pathwaymTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路）・JAKJAK（Janus kinase）-STAT経路・④細胞周期・アポトーシス・DNADNA（deoxyribonucleic acid）修復・⑤蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）/分化誘導differentiation induction分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導）/特殊経路。

⭐語尾は多くが「-tinib」＝チロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）。ただし、オラパリブolaparib オラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ） （PARP）・ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） （BCL-2）・ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）・トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）は別枠で覚える。

🔁 経路と薬の対応

flowchart TD
  L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>（EGF・HGF など）"] --> R1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体型チロシンキナーゼ</span><br>EGFR・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human epidermal growth factor receptor 2'>HER2</span>・ALK・ROS1・MET・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor receptor'>VEGFR</span>"]
  F["融合遺伝子 BCR-ABL<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Philadelphia chromosome'>フィラデルフィア染色体</span>）"] --> R2["恒常活性型チロシンキナーゼ"]
  R1 --> RAS["RAS"]
  R2 --> RAS
  R1 --> PI3K["PI3K"]
  RAS --> RAF["RAF（BRAF V600）"]
  RAF --> MEK["MEK"]
  MEK --> ERK["ERK → 増殖・生存"]
  PI3K --> AKT["AKT"]
  AKT --> MTOR["mTOR → 蛋白合成・増殖"]
  CYT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine receptor'>サイトカイン受容体</span>"] --> JAK["JAK → STAT<br>（JAK2 V617F など）"]
  R1 --> D1["ここを止める薬：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gefitinib'>ゲフィチニブ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erlotinib'>エルロチニブ</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='osimertinib'>オシメルチニブ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lapatinib'>ラパチニブ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crizotinib'>クリゾチニブ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sunitinib'>スニチニブ</span>"]
  R2 --> D2["ここを止める薬：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imatinib'>イマチニブ</span>・ポナチニブ"]
  RAF --> D3["ここを止める薬：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vemurafenib'>ベムラフェニブ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dabrafenib'>ダブラフェニブ</span>"]
  MEK --> D4["ここを止める薬：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trametinib'>トラメチニブ</span>"]
  MTOR --> D5["ここを止める薬：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='everolimus'>エベロリムス</span>"]
  PI3K --> D6["ここを止める薬：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='idelalisib'>イデラリシブ</span>"]
  JAK --> D7["ここを止める薬：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ruxolitinib'>ルキソリチニブ</span>・フェドラチニブ"]

受容体/融合チロシンキナーゼ阻害薬

がん細胞の増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を上流で止める

EGFR/HER2系

• ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）・エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ） — EGFR-TKI｜適応：EGFR変異 EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation） EGFR mutation（EGFR変異） NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）
  • ⚠️皮疹・下痢・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）（皮疹の重症度は奏効 (treatment) response奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効）・生存の予測因子とされる一方¹、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） は日本人コホートで化学療法よりリスクが高いと報告されている²）
  • 💡EGFR阻害薬 EGFR inhibitor EGFR阻害薬（EGFR inhibitor） EGFR inhibitor（EGFR阻害薬） は「皮膚＋下痢＋肺」をセットで
  • 💡T790M耐性変異 resistance mutation耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異）を獲得した症例には第3世代EGFR-TKIオシメルチニブ osimertinib オシメルチニブ（osimertinib） osimertinib（オシメルチニブ） が有効³
• ラパチニブlapatinibラパチニブ（lapatinib）lapatinib（ラパチニブ） — HER2/EGFR二重TKI｜適応：HER2陽性進行乳癌 advanced breast cancer 進行乳癌（advanced breast cancer） advanced breast cancer（進行乳癌） （カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） 等と併用）
  • ⚠️下痢・皮疹・肝毒性

ALK/ROS1/MET

• クリゾチニブcrizotinibクリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ） — ALK/ROS1/MET阻害｜適応：ALK陽性/ROS1陽性NSCLC
  • ⚠️視覚障害 visual disturbance視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害）・肝毒性・QT延長（QT延長の機序・危険因子・対応はCore64：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：QT延長が正本）

BCR-ABL/KIT/PDGFR

• イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） — BCR-ABL・c-KIT・PDGFRPDGFR（platelet-derived growth factor receptor）阻害｜適応：CML、KIT陽性GISTGIST（gastrointestinal stromal tumor）
  • 💡「CMLCML（chronic myeloid leukemia） = フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） = BCR-ABL」
  • 💡イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） はCMLの予後を根本的に変えた薬：IRISIRIS（immune reconstitution inflammatory syndrome）試験の10年以上の追跡で慢性期CML患者の10年推定全生存率は83.3%⁴
  • ⚠️浮腫・筋痙攣muscle cramps筋痙攣（muscle cramps）muscle cramps（筋痙攣）・骨髄抑制
  • ⚠️T315I変異はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） や第2世代のBCR-ABL阻害薬に抵抗性を示す。ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）・ニロチニブnilotinib ニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ） の抵抗性・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） 例またはT315I変異例を対象とした第2相試験（PACE）では、第3世代のポナチニブでT315I変異陽性の慢性期CML患者の70%が主要細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） 的奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） を達成した⁵。ABLのミリストイルポケット myristoyl pocket ミリストイルポケット（myristoyl pocket） myristoyl pocket（ミリストイルポケット） に結合するアシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）も、米国でT315I変異をもつ慢性期CMLに適応をもつ（通常より高用量の200 mg 1日2回）⁶

VEGFR/PDGFR/KIT（抗血管新生antiangiogenic 抗血管新生（antiangiogenic）antiangiogenic（抗血管新生） マルチTKI multi-targeted tyrosine kinase inhibitorマルチTKI（multi-targeted tyrosine kinase inhibitor） multi-targeted tyrosine kinase inhibitor（マルチTKI））

• スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ） — VEGFR/PDGFR/KIT阻害｜適応：腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・GIST・膵NET
  • ⚠️高血圧・手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）・甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）・心毒性

MAPK経路阻害薬（RAS→RAF→MEK→ERK）

• ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）・ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） — BRAF V600阻害（＋MEK阻害）｜適応：BRAF V600変異メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） など
  • ⚠️投与前にBRAF V600変異を必ず確認する。 BRAF野生型の細胞にBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） を作用させると、試験管内in vitro 試験管内（in vitro）in vitro（試験管内） でMAPKシグナルの逆説的活性化 paradoxical activation 逆説的活性化（paradoxical activation） paradoxical activation（逆説的活性化） と細胞増殖の亢進が起こる⁷⁸
  • ⚠️その帰結が二次性の皮膚腫瘍：ベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤の第3相試験では皮膚有棘上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC皮膚有棘上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC（皮膚有棘上皮癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） （keratoacanthoma）が24%（ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） 群は1%未満）に生じ、初発までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） は7〜8週だった⁷
  • 💡MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） を足す理由はここにある。 ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） 単剤では皮膚有棘上皮癌11%・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） 4%だが、トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 併用では皮膚有棘上皮癌（角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） を含む）が2%まで下がる。MEKを下流で止めると、逆説的活性化paradoxical activation 逆説的活性化（paradoxical activation）paradoxical activation（逆説的活性化） がERKへ伝わらなくなるためである⁸
  • 💡皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 的評価は開始前・投与中は2か月ごと・中止後6か月まで行う⁸
  • ⚠️同じ機序でRAS変異RAS mutation RAS変異（RAS mutation）RAS mutation（RAS変異） を持つ非皮膚悪性腫瘍 cutaneous malignancy (skin cancer) 皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)） cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍） を促進しうるため、RAS変異RAS mutation RAS変異（RAS mutation）RAS mutation（RAS変異） 陽性の非皮膚悪性腫瘍 cutaneous malignancy (skin cancer) 皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)） cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍） が生じたら永続中止する⁸
  • ⚠️併用療法の副作用：発熱pyrexia発熱（pyrexia）pyrexia（発熱）・皮疹・心機能低下・ぶどう膜炎などの眼毒性 ocular toxicity眼毒性（ocular toxicity） ocular toxicity（眼毒性）
• アダグラシブadagrasibアダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ） — KRAS G12C不可逆阻害｜適応：KRAS G12C変異NSCLC
  • 💡「昔は創薬不能 undruggable 創薬不能（undruggable） undruggable（創薬不能） だったRASを直接狙う」薬

PI3K-AKT-mTOR経路・B細胞受容体シグナル・JAK-STAT経路

• エベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス） — mTOR阻害（FKBP-12FKBP-12（FK506-binding protein 12）結合）｜適応：腎癌 renal cell carcinoma腎癌（renal cell carcinoma） renal cell carcinoma（腎癌）・乳癌・NET、移植免疫抑制transplant immunosuppression移植免疫抑制（transplant immunosuppression）transplant immunosuppression（移植免疫抑制）
  • ⚠️口内炎 Stomatitis口内炎（Stomatitis） Stomatitis（口内炎）・高血糖・脂質異常・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・免疫抑制
• イデラリシブidelalisibイデラリシブ（idelalisib）idelalisib（イデラリシブ） — PI3Kδ阻害｜適応：再発CLL・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）
  • ⚠️重症下痢/大腸炎・肝毒性・感染
• イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ） — BTK阻害→BCRシグナル↓｜適応：CLL/SLL・マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）・Waldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）・慢性移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）
  • ⚠️出血・心房細動・感染
  • ⚠️承認された適応は国で揃っていない。現行の米国添付文書はマントル細胞リンパ腫 mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma） mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） を載せず、EUEU（European Union）は慢性移植片対宿主病 graft-versus-host disease, GVHD 移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD） graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病） を載せない。日本は4つとも持つ。
  • 💡B細胞腫瘍の「BCRシグナル」を止める

JAK-STAT経路（サイトカインシグナル）

• ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） — JAK1JAK1（Janus kinase 1）/JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene）阻害｜適応：中間・高リスク骨髄線維症 Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis） Myelofibrosis（骨髄線維症）、ヒドロキシカルバミド不応／不耐の真性多血症 polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV） polycythemia vera, PV（真性多血症）、ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性） の急性移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）、全身療法systemic therapy 全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法） 1〜2ライン不応の慢性移植片対宿主病 graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD） graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）⁹
  • 💡骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） のJAK2 V617Fなどによる構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） なJAK-STAT活性化を下流で止める。脾腫と全身症状が改善する
  • ⚠️骨髄抑制（貧血・血小板減少）・感染（帯状疱疹・結核再活性化tuberculosis reactivation結核再活性化（tuberculosis reactivation）tuberculosis reactivation（結核再活性化））。急な中止で症状が再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しうる
• フェドラチニブ — JAK2阻害｜適応：中間2・高リスクの原発性／二次性骨髄線維症 Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis） Myelofibrosis（骨髄線維症）
  • ⚠️枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は「Wernicke脳症Wernicke encephalopathy Wernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症） を含む脳症」。投与前に全例でチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） 値を測定し、欠乏があれば補充してから開始する。投与中もチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） を予防的に内服させ、脳症を疑えば直ちに中止して非経口チアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） を投与する¹⁰

⚠️ JAK阻害薬の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） を「クラス共通」とまとめない。 3剤で枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がまったく違う。

薬剤	主な用途	米国添付文書の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）
ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）	骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）・真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）	無し9
フェドラチニブ	骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）	Wernicke脳症Wernicke encephalopathy Wernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症） を含む脳症のみ10
トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）	関節リウマチ・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） など炎症性疾患	重篤な感染症・死亡・悪性腫瘍・主要心血管イベントmajor adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)）major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） （major adverse cardiovascular events, MACE）・血栓症の5本立て11

💡 トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） のうち死亡・悪性腫瘍・MACE・血栓症の4項は「TNFTNF（tumour necrosis factor）阻害薬と比べて」という比較の形で書かれており、その根拠となった市販後試験の母集団は「50歳以上で心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を1つ以上もつ関節リウマチ患者」に限定されている。血栓症の項も「炎症性疾患の治療に用いられるJAK阻害薬」と射程を明示している¹¹。腫瘍領域のJAK阻害薬へそのまま持ち込めない。

細胞周期・アポトーシス・DNA修復を狙う

• パルボシクリブpalbociclibパルボシクリブ（palbociclib）palbociclib（パルボシクリブ） — CDK4/6阻害→G1/S停止｜適応：HR陽性 hormone receptor-positive HR陽性（hormone receptor-positive） hormone receptor-positive（HR陽性） HER2陰性進行乳癌 advanced breast cancer進行乳癌（advanced breast cancer） advanced breast cancer（進行乳癌）
  • ⚠️好中球減少
• ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） — BCL-2阻害→アポトーシス回復｜適応：CLL・AMLAML（acute myeloid leukemia）
  • ⚠️腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）
• オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ） — PARP阻害→BRCA/HRD腫瘍で合成致死 synthetic lethality合成致死（synthetic lethality） synthetic lethality（合成致死）｜適応：BRCA変異卵巣癌・乳癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・前立腺癌
  • 💡「DNA修復がもともと弱い腫瘍にPARP阻害で追い打ち」
  • ⚠️骨髄抑制・悪心

蛋白分解・分化誘導・特殊経路

プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）

• ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ） — 26S プロテアソーム可逆的阻害 reversible inhibition 可逆的阻害（reversible inhibition） reversible inhibition（可逆的阻害） →異常蛋白蓄積 abnormal protein accumulation 異常蛋白蓄積（abnormal protein accumulation） abnormal protein accumulation（異常蛋白蓄積） →アポトーシス｜適応：多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）
  • 💡形質細胞は大量の免疫グロブリンを作るため、不良蛋白の分解経路を止められると小胞体ストレス endoplasmic reticulum (ER) stress 小胞体ストレス（endoplasmic reticulum (ER) stress） endoplasmic reticulum (ER) stress（小胞体ストレス） で死にやすい。これが骨髄腫に効く理由である
  • ⚠️末梢神経障害・血小板減少・帯状疱疹再活性化
• カルフィルゾミブcarfilzomibカルフィルゾミブ（carfilzomib）carfilzomib（カルフィルゾミブ） — プロテアソーム不可逆的阻害 irreversible inhibition不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害）｜適応：再発・難治性多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） （併用）
  • 💡ボルテゾミブ bortezomib ボルテゾミブ（bortezomib） bortezomib（ボルテゾミブ） より末梢神経障害が少ない一方、警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） の筆頭は心毒性（心不全・心筋虚血myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia）myocardial ischemia（心筋虚血））で、高血圧・肺毒性pulmonary toxicity肺毒性（pulmonary toxicity）pulmonary toxicity（肺毒性）・血栓症・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） も並ぶ。枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は無い¹²

分化誘導differentiation induction 分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導） （レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド））

• トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）（全トランス型レチノイン酸all-trans retinoic acid, ATRA全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid, ATRA）all-trans retinoic acid, ATRA（全トランス型レチノイン酸）、all-trans retinoic acid, ATRAATRA（all-trans retinoic acid）） — レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR) レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体） 作動→前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） を分化誘導 differentiation induction分化誘導（differentiation induction） differentiation induction（分化誘導）｜適応：急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病）の寛解導入
  • 💡PMLPML（progressive multifocal leukoencephalopathy）-RARαによる分化ブロック differentiation block 分化ブロック（differentiation block） differentiation block（分化ブロック） を解除する。「殺す」のではなく「成熟させる」という、細胞傷害性抗がん薬cytotoxic chemotherapy 細胞傷害性抗がん薬（cytotoxic chemotherapy）cytotoxic chemotherapy（細胞傷害性抗がん薬） とは異質な作用である
  • 💡米国の適応は t(15;17)／PML-RARα で確認されたAPLAPL（acute promyelocytic leukemia）のうち、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） 療法に不応・再発、またはアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） が禁忌の症例に限られる¹³
  • 💡低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） （白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 10×10⁹/L以下）のAPLではトレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） ＋三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO)三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素）（arsenic trioxide, ATO）の化学療法なし併用が、トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） ＋化学療法（イダルビシンidarubicinイダルビシン（idarubicin）idarubicin（イダルビシン））に劣らない2年イベントフリー生存率 event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival） event-free survival（イベントフリー生存率） を示した（97%対86%）¹⁴

⚠️ トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は2本立て：胚胎児毒性 embryo-fetal toxicity 胚胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚胎児毒性） と分化症候群 differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群）。

① 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） （differentiation syndrome、旧称：レチノイン酸 retinoic acid レチノイン酸（retinoic acid） retinoic acid（レチノイン酸） -APL症候群） — 生命を脅かしうる／致死的でありうる合併症で、APL患者の約26%に生じる¹³。

• 症状：発熱・呼吸困難・急性呼吸窮迫・体重増加・胸部X線の肺浸潤影 pulmonary infiltrate肺浸潤影（pulmonary infiltrate） pulmonary infiltrate（肺浸潤影）・胸水／心嚢液pericardial fluid心嚢液（pericardial fluid）pericardial fluid（心嚢液）・浮腫、進行すると肝腎障害と多臓器不全 multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）。心収縮力myocardial contractility 心収縮力（myocardial contractility）myocardial contractility（心収縮力） 低下と発作性の低血圧を伴うことがある
• 白血球増多leukocytosis 白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多） を伴わなくても起こる。 多くは投与開始1か月以内、初回投与直後に起こることもある
• 対応：疑った時点で直ちに高用量ステロイドを開始する（添付文書はデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mgを12時間ごとに静注し、症状消失後さらに3日間続ける形を示す）＋血行動態モニタリング hemodynamic monitoring血行動態モニタリング（hemodynamic monitoring） hemodynamic monitoring（血行動態モニタリング）。中等症・重症では改善までトレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を考慮する¹³
• 💡診断を待たないのがこの合併症の要点。確定診断の手段が無く、進行が速いため、疑ったら治療を先に始める

② 白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） ではないが約40%に急速に生じ、ベースライン白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） が5×10⁹/L超の症例でリスクが高い。細胞減少化学療法（アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） またはヒドロキシカルバミド）の併用を考慮する¹³

③ 胚胎児毒性embryo-fetal toxicity胚胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚胎児毒性）は下の「レチノイドretinoid レチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド） と妊娠」を参照。

⚠️ レチノイドretinoid レチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド） と妊娠：国ごとに制度が違う。

米国・トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） （経口） — 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） として、妊娠可能な女性は開始前に妊娠検査陰性を確認し、治療中および最終投与後1か月まで有効な避妊法を2種類併用する。妊娠可能なパートナーをもつ男性にも最終投与後1週間までの避妊を求める¹³

米国・イソトレチノインisotretinoin イソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン） （重症結節性ざ瘡 acneざ瘡（acne） acne（ざ瘡）） — 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は「胚胎児毒性embryo-fetal toxicity 胚胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚胎児毒性） ——妊娠中は禁忌」で、流通はREMS「iPLEDGE」に登録した処方医・薬局・患者の間に限られる¹⁵

• 避妊：開始1か月前から治療中、中止1か月後まで2種類を同時併用 concurrent administration同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用）（少なくとも1つは一次的方法＝卵管結紮 ligation結紮（ligation） ligation（結紮）・パートナーの精管 ductus deferens 精管（ductus deferens） ductus deferens（精管） 切除・子宮内避妊具intrauterine device (IUD)子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)）intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具）・ホルモン避妊）。継続的な禁欲、子宮全摘hysterectomy子宮全摘（hysterectomy）hysterectomy（子宮全摘）・両側卵巣摘出bilateral oophorectomy両側卵巣摘出（bilateral oophorectomy）bilateral oophorectomy（両側卵巣摘出）、医学的に確認された閉経の場合は併用を要しない
• ⚠️エストロゲンを含まない微量プロゲステロン製剤（いわゆるミニピル）は、この薬の avoidance には不十分と明記されている
• 妊娠検査：開始前に医療の場で2回（スクリーニングと、30日以上あけた確認検査 confirmatory test確認検査（confirmatory test） confirmatory test（確認検査））、投与中は各処方の7日前以内、治療終了時と中止1か月後にも実施。交付は1回あたり30日分まで
• ⚠️2026年9月時点で運用されているのは上記の（変更前の）要件である。 FDAFDA（Food and Drug Administration）は2026年2月9日にiPLEDGEの変更を承認したが、実施日は2026年11月15日へ延期されている¹⁶

EU — EMAが2018年にレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） を再審査し、経口レチノイドoral retinoid 経口レチノイド（oral retinoid）oral retinoid（経口レチノイド） （アシトレチンacitretinアシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン）・アリトレチノインalitretinoinアリトレチノイン（alitretinoin）alitretinoin（アリトレチノイン）・イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン））について妊娠予防プログラムを強化した。要件は開始前・治療中・治療後の妊娠検査、少なくとも1つの有効な避妊法、リスク確認書と患者用リマインダーカードである¹⁷

💡 米国は「2種類の避妊法」、EUは「少なくとも1つの有効な避妊法」と条件が違う。どちらか一方を「レチノイドretinoid レチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド） の世界共通ルール」として覚えない。

その他の特殊経路

• ビスモデギブvismodegibビスモデギブ（vismodegib）vismodegib（ビスモデギブ） — SMO阻害→Hedgehog経路 Hedgehog pathway Hedgehog経路（Hedgehog pathway） Hedgehog pathway（Hedgehog経路） 遮断｜適応：進行/転移性基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）
  • ⚠️催奇形性・筋痙攣muscle cramps筋痙攣（muscle cramps）muscle cramps（筋痙攣）・味覚異常dysgeusia味覚異常（dysgeusia）dysgeusia（味覚異常）

⭐ 高頻度ポイント：ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）/エルロチニブerlotinib エルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ） ＝EGFR-TKI（皮疹・下痢・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎））、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） ＝BCR-ABL/KIT（CML/GIST）、クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ） ＝ALK/ROS1、スニチニブsunitinib スニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ） ＝VEGFR系マルチTKI multi-targeted tyrosine kinase inhibitorマルチTKI（multi-targeted tyrosine kinase inhibitor） multi-targeted tyrosine kinase inhibitor（マルチTKI）。ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）/ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） ＝BRAF V600（逆説的活性化paradoxical activation 逆説的活性化（paradoxical activation）paradoxical activation（逆説的活性化） →皮膚有棘上皮癌。MEK併用で減る）、アダグラシブadagrasib アダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ） ＝KRAS G12C。エベロリムスeverolimus エベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス） ＝mTOR、イデラリシブidelalisib イデラリシブ（idelalisib）idelalisib（イデラリシブ） ＝PI3Kδ、イブルチニブibrutinib イブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ） ＝BTK、ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） ＝JAK1/2。パルボシクリブpalbociclib パルボシクリブ（palbociclib）palbociclib（パルボシクリブ） ＝CDK4/6、ベネトクラクスvenetoclax ベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） ＝BCL-2/TLS、オラパリブolaparib オラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ） ＝PARP/BRCA 合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）。ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）/カルフィルゾミブcarfilzomib カルフィルゾミブ（carfilzomib）carfilzomib（カルフィルゾミブ） ＝プロテアソーム、トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） ＝APL分化誘導 differentiation induction 分化誘導（differentiation induction） differentiation induction（分化誘導） （⚠️分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） ＝即ステロイド）、ビスモデギブvismodegib ビスモデギブ（vismodegib）vismodegib（ビスモデギブ） ＝Hedgehog/SMO。

📋 まとめ表