カルフィルゾミブ

🧠 全体像：カルフィルゾミブcarfilzomibカルフィルゾミブ（carfilzomib）carfilzomib（カルフィルゾミブ）は第二世代のプロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）。ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）と同じ標的（26Sプロテアソームのキモトリプシン様活性chymotrypsin-like activityキモトリプシン様活性（chymotrypsin-like activity）chymotrypsin-like activity（キモトリプシン様活性）部位）を、可逆的なホウ酸系ではなく不可逆的なエポキシケトンepoxyketoneエポキシケトン（epoxyketone）epoxyketone（エポキシケトン）系で攻める薬である。この違いで末梢神経障害は目立たなくなる一方、心不全・心筋虚血myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia）myocardial ischemia（心筋虚血）・高血圧という循環器系circulatory循環器系（circulatory）circulatory（循環器系）の毒性が前面に出る。静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与）に限られ、併用薬で投与量とスケジュールが変わる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ENDEAVOR試験（直接比較）：無増悪生存期間progression-free survival, PFS無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間）はカルフィルゾミブcarfilzomibカルフィルゾミブ（carfilzomib）carfilzomib（カルフィルゾミブ）群で長く（18.7 対 9.4か月）、Grade3以上の高血圧は多い一方（9% 対 3%）、Grade2以上の末梢神経障害は著しく少なかった（6% 対 32%）¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carfilzomib'>カルフィルゾミブ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epoxyketone'>エポキシケトン</span>）"] --> B["20Sプロテアソームの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chymotrypsin-like activity'>キモトリプシン様活性</span>部位へ不可逆的に共有結合"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>蛋白質の分解が持続的に停止"]
    E["形質細胞は免疫グロブリン合成量が多く<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum (ER) stress'>小胞体ストレス</span>の負荷が高い"] --> F["異常蛋白質の除去を<br>26Sプロテアソームに強く依存"]
    D --> F
    F --> G["異常蛋白質が蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    B -.->|"回復には新規プロテアソーム合成が必要"| H["血中濃度低下後も<br>薬理効果は持続する"]

💡 形質細胞が標的になりやすい理由はボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）と共通。カルフィルゾミブcarfilzomibカルフィルゾミブ（carfilzomib）carfilzomib（カルフィルゾミブ）が違うのは、この阻害を不可逆に行う点である。

薬物動態

適応

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）に次のいずれかと併用する²。

用法・用量

サイクル1day1〜2は20 mg/m²から開始し、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を見て目標用量へ段階的に増量する（ステップアップ投与step-up dosingステップアップ投与（step-up dosing）step-up dosing（ステップアップ投与））²。

• 水分負荷fluid loading水分負荷（fluid loading）fluid loading（水分負荷）：サイクル1は経口・静注（各投与前後250〜500 mL）で十分な補液を行う
• デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）：サイクル1の全投与前に行い輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応）を軽減する²

禁忌・注意

• ⚠️ 心毒性・高血圧：心不全（新規・増悪）、心筋虚血myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia）myocardial ischemia（心筋虚血）・心筋梗塞、高血圧（17〜34%、まれに高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ））。投与前に心血管リスクを評価し左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）を監視する（75歳以上で高リスク）³
• 肺高血圧・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）（クレアチニンを定期確認）
• ⚠️ 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）：高腫瘍量high tumor burden高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量）例で高リスク。水分負荷fluid loading水分負荷（fluid loading）fluid loading（水分負荷）と尿酸モニタリングを行う（血液・腫瘍救急oncological emergency腫瘍救急（oncological emergency）oncological emergency（腫瘍救急）も参照）
• 血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）（血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）に類似）・PRES・B型肝炎再活性化hepatitis B reactivationB型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation）hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化）（投与前スクリーニング）³
• 輸注に伴う反応infusion-related reaction輸注に伴う反応（infusion-related reaction）infusion-related reaction（輸注に伴う反応）・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・出血：血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）を定期確認する（約32%で減少、day8〜15が最低値）

副作用

まとめ

• カルフィルゾミブcarfilzomibカルフィルゾミブ（carfilzomib）carfilzomib（カルフィルゾミブ）は20Sプロテアソームを不可逆的（エポキシケトンepoxyketoneエポキシケトン（epoxyketone）epoxyketone（エポキシケトン）系）に阻害する第二世代のプロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）で、ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）の可逆的なホウ酸系阻害と結合様式が異なる。
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）に用い、末梢神経障害は少なく高血圧・心毒性が多いという対照的な毒性プロファイルを持つ。
• ⚠️ 心毒性・高血圧・肺高血圧・腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）・PRES・B型肝炎再活性化hepatitis B reactivationB型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation）hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化）に注意する。