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血栓性血小板減少性紫斑病

Thrombotic thrombocytopenic purpura

別名: TTPMoschcowitz症候群
臓器系: 血液全身
科目: Internal MedicinePathophysiology
トピック: 内科学 H-17：血栓性血小板減少性紫斑病と溶血性尿毒症症候群内科学 S-44：血栓性微小血管症（TTP・HUS）病態生理学 I-17：凝固系の低下と亢進が併存する病態（TTP・HIT・DIC）
上位概念: 血栓性微小血管症
鑑別疾患: ヘパリン起因性血小板減少症遺伝性・後天性溶血性貧血（遺伝性球状赤血球症・G6PD欠乏症・自己免疫性溶血性貧血・発作性夜間ヘモグロビン尿症）巨赤芽球性貧血妊娠高血圧腎症・子癇・HELLP症候群播種性血管内凝固免疫性血小板減少症溶血性尿毒症症候群
治療薬: リツキシマブプレドニゾロンカプラシズマブ遺伝子組換えADAMTS13製剤
原因薬剤: クロピドグレル
症状: 悪心意識障害倦怠感錯乱出血出血傾向頭痛発熱腹痛嘔吐痙攣
検査値: クレアチニンフィブリノゲンビリルビン血小板数血小板減少網赤血球 ADAMTS13活性
スコア: PLASMICスコア
適応薬: カプラシズマブ遺伝子組換えADAMTS13製剤

🧠 全体像：血栓性血小板減少性紫斑病TTP血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）は、ADAMTS13の重度欠乏によって超高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）von Willebrand因子von Willebrand factor (vWF)von Willebrand因子（von Willebrand factor (vWF)）von Willebrand factor (vWF)（von Willebrand因子）（vWF）多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）が切断されずに残り、全身の細動脈・毛細血管で血小板血栓platelet plug血小板血栓（platelet plug）platelet plug（血小板血栓）を形成する血栓性微小血管症TMA血栓性微小血管症（TMA）TMA（血栓性微小血管症）である。数時間の治療の遅れが致命的になり得るため、古典的5徴の完成やADAMTS13検査結果を待たず、臨床的に強く疑った時点で検体採取後ただちに血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）を開始することが診療の核心である。

病態

TTPの中心病態core pathology中心病態（core pathology）core pathology（中心病態）はADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）の重度低下である。正常では血管内皮から分泌された超高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）vWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）をADAMTS13が速やかに切断し、過剰な血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）を防いでいる。ADAMTS13が働かないと、切断されない超高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）vWFが血小板を過剰に絡めとり、細動脈・毛細血管内Endocapillary毛細血管内（Endocapillary）Endocapillary（毛細血管内）に血小板に富む微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）を形成する。この微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）に赤血球が衝突して破砕fragmentation破砕（fragmentation）fragmentation（破砕）されると裂片赤血球schistocyte裂片赤血球（schistocyte）schistocyte（裂片赤血球）を伴う微小血管症性溶血microangiopathic hemolysis微小血管症性溶血（microangiopathic hemolysis）microangiopathic hemolysis（微小血管症性溶血）性貧血（MAHA）が生じ、血小板は血栓形成thrombus formation血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成）に消費されて血小板減少となる。血栓による虚血は脳・心臓・腎臓など複数臓器に及び得る。

flowchart TD
    A["自己抗体によるADAMTS13阻害（免疫性TTP）<br>またはADAMTS13遺伝子変異（先天性TTP）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADAMTS13 activity'>ADAMTS13活性</span>の重度低下"]
    B --> C["超<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight'>高分子量</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor (vWF)'>von Willebrand因子</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span>が切断されず残存"]
    C --> D["細動脈・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Endocapillary'>毛細血管内</span>で血小板が過剰に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion'>粘着</span>・凝集"]
    D --> E["血小板に富む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microthrombi'>微小血栓</span>の形成"]
    E --> F["赤血球が血栓に衝突して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fragmentation'>破砕</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schistocyte'>裂片赤血球</span>・MAHA"]
    E --> G["血小板の消費：血小板減少"]
    E --> H["脳・心臓・腎臓などの微小血管虚血・臓器障害"]

TTPには2つの病型がある。

免疫性TTP（iTTP）：ADAMTS13に対する自己抗体（多くはIgG）による後天性の重度欠乏で、成人TTPの大多数を占める。
先天性TTP（cTTP、Upshaw-Schulman症候群Upshaw-Schulman syndromeUpshaw-Schulman症候群（Upshaw-Schulman syndrome）Upshaw-Schulman syndrome（Upshaw-Schulman症候群））：ADAMTS13遺伝子の両アレル病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）による先天性の重度欠乏で、まれである。妊娠や感染などの誘因で初めて症候化することがある。

💡 かつては発熱・神経症状・腎障害・MAHA・血小板減少の「古典的5徴」がTTPの診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）のように扱われてきたが、5徴すべてが揃う症例は少数派である。現在は原因不明のMAHA＋血小板減少だけでTTPを積極的に疑うという考え方に転換しており、5徴の完成を待つことは治療開始の遅れに直結するため避けるべきとされる。

⚠️ TTPは他のTMA・凝固異常と機序が異なり、治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）も異なる。

溶血性尿毒症症候群HUS溶血性尿毒症症候群（HUS）HUS（溶血性尿毒症症候群）：志賀毒素産生大腸菌STEC志賀毒素産生大腸菌（STEC）STEC（志賀毒素産生大腸菌）による内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）が中心で、ADAMTS13は正常に近い。血性下痢後、特に小児で腎障害主体に発症する。
補体介在性complement-mediated補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性）TMA（非典型HUSatypical hemolytic uremic syndrome非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型HUS）、aHUS）：補体第二経路alternative complement pathway補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路）の制御異常による慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）な内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）で、ADAMTS13は正常。感染・妊娠・移植などが誘因になり得る。
播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）（DIC）：組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）を介した全身性の凝固活性化と線溶異常が中心で、PT・aPTTの著明な延長やフィブリノゲン低下hypofibrinogenemiaフィブリノゲン低下（hypofibrinogenemia）hypofibrinogenemia（フィブリノゲン低下）を伴う。TTPでは通常これらの凝固検査coagulation assay凝固検査（coagulation assay）coagulation assay（凝固検査）はほぼ正常である。

臨床像

典型例は倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）（紫斑、粘膜出血）に加え、頭痛・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・痙攣・意識障害などの神経症状で急性発症する。発熱、腹痛、悪心・嘔吐を伴うこともある。腎障害はHUSほど前景には立たないが軽度〜中等度に生じ得る。身体所見や病歴だけからTTPかどうかを断定することはできず、破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）を伴う溶血所見と血小板減少を確認したうえで、他のTMA・凝固異常を鑑別する必要がある。

TTP・HUS/aHUS・DIC・ITPの鑑別

項目	TTP	STEC-HUS	補体介在性complement-mediated補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性）TMA（aHUS）	DIC	免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）（ITP）
中心機序	ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）の重度低下	志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）による内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）	補体第二経路alternative complement pathway補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路）の制御異常	組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）を介した全身性凝固活性化	血小板に対する自己抗体
ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）	著明低下（多くは<10%）	正常〜軽度低下	正常	正常	正常
溶血・破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）	あり（MAHA）	あり（MAHA）	あり（MAHA）	変動する	なし
PT・aPTT・フィブリノゲン	ほぼ正常	ほぼ正常	ほぼ正常	延長・低下（異常が目立つ）	正常
目立つ臓器	神経・心臓を含む全身	腎臓	腎臓を中心に全身	全身（出血と血栓が併存）	出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）のみ（臓器虚血organ ischemia臓器虚血（organ ischemia）organ ischemia（臓器虚血）なし）
誘因・背景	自己抗体、まれに遺伝性	血性下痢（小児に多い）	感染、妊娠、移植など	敗血症、外傷、産科合併症、悪性腫瘍	感染後、自己免疫疾患、薬剤
疾患特異的disease-specific疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的）治療	血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）＋免疫抑制＋カプラシズマブcaplacizumabカプラシズマブ（caplacizumab）caplacizumab（カプラシズマブ）	支持療法（腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法）含む）	C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）（エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）等）	原疾患治療＋支持療法	副腎皮質ステロイド、必要時リツキシマブ

診断

TTPは臨床的に強く疑った時点で治療を開始し、確定診断を待たないことが原則である。

事前確率pretest probability事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率）の評価：血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）、溶血所見（網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）、ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）、間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン））、活性のあるがん・移植歴の有無、MCV、INR、腎機能（クレアチニン）を用いるPLASMICスコアPLASMIC scorePLASMICスコア（PLASMIC score）PLASMIC score（PLASMICスコア）が有用で、高得点（6〜7点）はADAMTS13重度欠乏の高い事前確率pretest probability事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率）を示す。
ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）・インヒビター検体：治療開始前に必ず採取する。ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）10%未満（<10 IU/dL）はTTPを強く支持する所見であり、正常に近ければ他のTMAを再考する。
結果を待たない：ADAMTS13検査の結果判明には数日を要することが多く（迅速検査でも数時間〜数日）、事前確率pretest probability事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率）が高ければ結果を待たずに治療を開始する。
凝固検査coagulation assay凝固検査（coagulation assay）coagulation assay（凝固検査）・便検査：PT・aPTT・フィブリノゲンがほぼ正常であることを確認しDICを除外し、下痢を伴う症例では便培養・志賀毒素検査Shiga toxin testing志賀毒素検査（Shiga toxin testing）Shiga toxin testing（志賀毒素検査）でSTEC-HUSを検索する。

flowchart TD
    A["MAHA＋原因不明の血小板減少を認める"] --> B["治療前に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADAMTS13 activity'>ADAMTS13活性</span>・インヒビター検体を採取"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PLASMIC score'>PLASMICスコア</span>等で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pretest probability'>事前確率</span>を評価"]
    C --> D{"TTPを臨床的に強く疑うか"}
    D -->|"はい（PLASMIC高値など）"| E["結果を待たずに緊急<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>＋副腎皮質ステロイドを開始"]
    E --> F["ADAMTS13結果が判明"]
    F -->|"<10%：TTPを支持"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caplacizumab'>カプラシズマブ</span>継続・早期リツキシマブを追加"]
    F -->|"正常に近い"| H["HUS/aHUS・DICなど他のTMAを再考"]
    D -->|"低い"| H

治療

急性期治療

治療前検体採取：ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）・インヒビター検体は治療開始前に確保するが、採取のために治療を遅らせない。
緊急血漿交換TPE緊急血漿交換（TPE）TPE（緊急血漿交換）：TTP診療の中心。自己抗体・ADAMTS13の異常な超高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）vWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）を除去すると同時に、正常なADAMTS13を補充する。事前確率pretest probability事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率）が高ければADAMTS13結果を待たずに直ちに開始する。TPEが直ちに実施できない場合は、待機elective待機（elective）elective（待機）中に血漿輸注plasma infusion血漿輸注（plasma infusion）plasma infusion（血漿輸注）を検討しつつ、実施可能な施設への移送を急ぐ。
副腎皮質ステロイド：TPEと同時に開始し、自己抗体産生autoantibody production自己抗体産生（autoantibody production）autoantibody production（自己抗体産生）を抑制する。
カプラシズマブcaplacizumabカプラシズマブ（caplacizumab）caplacizumab（カプラシズマブ）：vWFのA1ドメインに結合し、超高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）vWFと血小板の結合を阻害する抗体薬。免疫性TTPにおいてTPE・免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）と併用し、急性期の血小板減少・微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）形成を速やかに抑える。ADAMTS13検査結果が判明したら、陽性（重度欠乏を支持）ならカプラシズマブcaplacizumabカプラシズマブ（caplacizumab）caplacizumab（カプラシズマブ）を継続し、陰性であれば中止して他の診断を再考する。
リツキシマブ：免疫性TTPの自己抗体産生autoantibody production自己抗体産生（autoantibody production）autoantibody production（自己抗体産生）B細胞を標的とする。重症例・難治例・再発例では早期から併用が検討される。
⚠️ 血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）は原則として避ける：血小板を補充すると微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）形成を悪化させ、虚血性臓器障害を増悪させ得る。生命を脅かす出血や侵襲的処置invasive procedure侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置）がどうしても必要な場合に限り、血液内科と相談のうえで慎重に検討する。

先天性TTP（cTTP）の管理

急性発作には血漿輸注plasma infusion血漿輸注（plasma infusion）plasma infusion（血漿輸注）または血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）でADAMTS13を補充する。
寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）・予防では、遺伝子組換えADAMTS13製剤が利用可能な地域ではこれが第一選択となり、定期補充により急性発作を予防する。利用できない地域では定期的な血漿輸注plasma infusion血漿輸注（plasma infusion）plasma infusion（血漿輸注）で代替する。

寛解後のモニタリング

臨床的寛解clinical remission臨床的寛解（clinical remission）clinical remission（臨床的寛解）後もADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）を定期的に測定する。活性の低下傾向は再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）・再発の先行指標となり得るため、免疫性TTPでは寛解後も一定期間のADAMTS13モニタリングを継続する。
活性の再低下や自己抗体の再出現を認めた場合は、症状出現前の先制的なリツキシマブ投与が再発予防として検討される。

まとめ

TTPはADAMTS13の重度欠乏により超高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）vWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）が切断されず、血小板血栓platelet plug血小板血栓（platelet plug）platelet plug（血小板血栓）とMAHAを来す血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）である。
古典的5徴の完成は待たず、原因不明のMAHA＋血小板減少だけで疑い、ADAMTS13検体採取後ただちに治療を開始する。
免疫性TTP（自己抗体）が成人の大多数を占め、先天性TTP（Upshaw-Schulman症候群Upshaw-Schulman syndromeUpshaw-Schulman症候群（Upshaw-Schulman syndrome）Upshaw-Schulman syndrome（Upshaw-Schulman症候群））はまれ。
PLASMICスコアPLASMIC scorePLASMICスコア（PLASMIC score）PLASMIC score（PLASMICスコア）で事前確率pretest probability事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率）を評価し、ADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）10%未満がTTPを強く支持するが、結果を待って治療を遅らせてはならない。
治療の中心は緊急血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）＋副腎皮質ステロイドで、カプラシズマブcaplacizumabカプラシズマブ（caplacizumab）caplacizumab（カプラシズマブ）・リツキシマブを併用する。血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）は原則避ける。
STEC-HUS（志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素）・腎障害主体）、補体介在性complement-mediated補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性）TMA（C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）が中心）、DIC（凝固検査coagulation assay凝固検査（coagulation assay）coagulation assay（凝固検査）異常が目立つ）とは機序・治療がいずれも異なり、迅速な鑑別が臓器予後を左右する。
寛解後もADAMTS13活性ADAMTS13 activityADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性）をモニタリングし、低下時の先制的リツキシマブが再発予防として検討される。