血小板型フォン・ヴィレブランド病

🧠 全体像：血小板型フォン・ヴィレブランド病 platelet-type von Willebrand disease 血小板型フォン・ヴィレブランド病（platelet-type von Willebrand disease） platelet-type von Willebrand disease（血小板型フォン・ヴィレブランド病） は、血小板側の受容体 GP1BA（GPIbGPIb（glycoprotein Ib）α）の機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）によって、VWFVWF（von Willebrand factor）と血小板が勝手にくっついてしまう常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） である。名前に「フォン・ヴィレブランド病von Willebrand diseaseフォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病）」と付くが、変異しているのはVWFではなく血小板の側で、ベルナール・スリエ症候群Bernard-Soulier syndromeベルナール・スリエ症候群（Bernard-Soulier syndrome）Bernard-Soulier syndrome（ベルナール・スリエ症候群）（同じ受容体の欠損）とちょうど向きが逆になる。⭐ 学習の幹は「低濃度リストセチンlow-dose ristocetin 低濃度リストセチン（low-dose ristocetin）low-dose ristocetin（低濃度リストセチン） への過剰反応＋高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） の喪失＋軽度の血小板減少」を見たときに、変異が血小板側か VWF 側か——つまり本症か2B型VWDVWD（von Willebrand disease）か——を決めることに尽きる。治療が変わるからである。

機序：受容体が「効きすぎる」

GPIbαの機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） により、GPIbαとVWFの結合が過剰になる。両者が血中で結合してできた血小板–VWF複合体は循環から除去され、その結果として高分子量high molecular weight 高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量） VWFマルチマーの喪失と、典型的には軽度の血小板減少が生じる¹。

flowchart TD
    A["GP1BA の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gain-of-function mutation'>機能獲得型変異</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycoprotein Ib'>GPIb</span>αと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span>の親和性が亢進"]
    B --> C["血中で血小板–<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span>複合体が形成される"]
    C --> D["複合体が循環から除去される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight'>高分子量</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span>マルチマーの喪失"]
    D --> F["血小板減少（多くは軽度）"]
    E --> G["血小板依存性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span>活性の低下"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucocutaneous bleeding'>粘膜皮膚出血</span>"]
    F --> H

💡 血小板疾患のほとんどは血小板の反応性が「落ちる」病態だが、本症は反応性が亢進する点で例外的である¹。しかも亢進しているのに出血するのは、結合が起こる場所が「血管損傷部位」ではなく「循環血中」だからで、有効な止血に使えるVWFと血小板が消費されてしまう。

2B型VWDとの鑑別が臨床の核

VWFとGPIbαの結合が過剰になる遺伝性疾患は2つある。VWF側（A1ドメインA1 domainA1ドメイン（A1 domain）A1 domain（A1ドメイン））の機能獲得 gain of function 機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得） が2B型VWD、血小板側GPIbα 血小板側（GPIbα）GPIbα（血小板側） の機能獲得 gain of function 機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得） が本症である¹。

⚠️ 臨床像も基本的な検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） も重なるため、追加検査なしには区別できない。 区別を怠ると誤った製剤を投与することになる。RIPAないしRIPA混合試験 mixing test 混合試験（mixing test） mixing test（混合試験） を行わず、VWF・GP1BA の遺伝学的評価もしない場合、本症はしばしば2B型VWDや特発性血小板減少性紫斑病 idiopathic thrombocytopenic purpura 特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura） idiopathic thrombocytopenic purpura（特発性血小板減少性紫斑病） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） される¹。

疫学：報告例と推定有病率が桁違いに食い違う

これまで世界で報告された症例は約60例にすぎない¹。

ところが gnomAD v4.1 の807,162人（730,947エクソーム exomeエクソーム（exome） exome（エクソーム）・76,215ゲノム）を用いた集団遺伝学 population genetics 集団遺伝学（population genetics） population genetics（集団遺伝学） 的解析では、既報の病的 GP1BA 4変異（p.Arg127Gln・p.Leu194Phe・p.Gly249Val・p.Met255Ile）の対立遺伝子頻度 allele frequency 対立遺伝子頻度（allele frequency） allele frequency（対立遺伝子頻度） から、全世界の推定有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が100万人あたり136例と算出された。内訳は重症型2.5例・軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） 134例で、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） が圧倒的に多い¹。

⭐ 報告例約60例と推定136/100万人という差が、そのまま「見逃されている患者の数」である。 特に軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） は診断されにくいと考えられる。なお同解析で見つかった110例の性別は女性57例（52%）・男性53例（48%）とほぼ同数で、常染色体顕性autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性） という遺伝形式と整合する——女性に多いという従来の印象は、月経・妊娠・分娩という止血上の負荷によって診断される機会が多いことで説明されうる¹。

⚠️ この有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は臨床例 clinical example 臨床例（clinical example） clinical example（臨床例） の集計ではなく、既報の病的変異の頻度から推定した値である。原著自身、p.Met255Ile は機能的検証がされておらず推定値は慎重に解釈すべきだと断っている¹。

臨床像

軽度から中等度の粘膜皮膚出血 mucocutaneous bleeding 粘膜皮膚出血（mucocutaneous bleeding） mucocutaneous bleeding（粘膜皮膚出血） が中心で、鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、抜歯tooth extraction 抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯） 後や術後の出血、過多月経heavy menstrual bleeding (menorrhagia)過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)）heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経）、易出血性easy bleeding (friability / easy bruising) 易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)）easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性） の皮下出血がみられる¹。重症型では出生時の高度の血小板減少や、外傷・手術に伴う重篤な出血が報告されている。

診断

ISTHの血小板生理学小委員会は、診断に必須の検査を次の3つとしている²。

低濃度リストセチンlow-dose ristocetin 低濃度リストセチン（low-dose ristocetin）low-dose ristocetin（低濃度リストセチン） （0.5〜0.7 mg/mL未満）で過剰な凝集塊形成 agglutination 凝集塊形成（agglutination） agglutination（凝集塊形成） がみられたら、2B型VWDか本症を疑う³。リストセチンristocetin リストセチン（ristocetin）ristocetin（リストセチン） 反応そのものの原理と濃度ごとの読み方はリストセチン誘発血小板凝集ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)リストセチン誘発血小板凝集（ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)）ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)（リストセチン誘発血小板凝集）のノートに譲る。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucocutaneous bleeding'>粘膜皮膚出血</span>＋軽度の血小板減少"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span>抗原・活性・マルチマー解析"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-dose ristocetin'>低濃度リストセチン</span>での過剰反応を確認"]
    C --> D["RIPA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixing test'>混合試験</span>で血漿側か血小板側かを推定"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span>・GP1BA の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sequence analysis'>塩基配列解析</span>で確定"]
    E --> F["血小板型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand disease'>VWD</span>と2B型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand disease'>VWD</span>を確定的に区別"]

⚠️ RIPA混合試験 mixing test 混合試験（mixing test） mixing test（混合試験） は方法論が標準化されていない。 ISTHの血小板機能異常 platelet dysfunction 血小板機能異常（platelet dysfunction） platelet dysfunction（血小板機能異常） ガイドラインにも、ASH/ISTH/NHF/WFH のVWD診断ガイドラインにも具体的な手技は明示されておらず、鑑別のゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） は遺伝学的検査である³。実施法には volume–volume 法（アルゼンチン法）と PBS-EDTAEDTA（ethylenediaminetetraacetic acid） 希釈法dilution method 希釈法（dilution method）dilution method（希釈法） （Westmead 法）があり、2症例の報告では両者とも遺伝子型と一致した。volume–volume 法は必要採血量が少なく、小児や新生児でも実施しやすい³。

なお ASH/ISTH/NHF/WFH の2021年VWD診断ガイドラインは対象を頻度の高い遺伝性VWDに限定しており、本症についてはISTH血小板生理学小委員会のガイダンス文書を挙げるにとどめている⁴。⭐ ただし同ガイドラインは2B型VWDの診断について「低濃度リストセチンlow-dose ristocetin 低濃度リストセチン（low-dose ristocetin）low-dose ristocetin（低濃度リストセチン） 誘発血小板凝集 platelet aggregation 血小板凝集（platelet aggregation） platelet aggregation（血小板凝集） より標的遺伝子 target gene 標的遺伝子（target gene） target gene（標的遺伝子） 検査を優先する」（条件付き推奨・確実性は低い）としており、本症との切り分けと同じ向きを向いている⁴。

治療

最も有効な治療は血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）であり、VWFが低い場合にはVWF含有製剤を用いる²。2B型VWDと取り違えるとVWF側だけを補充することになり、適切な治療にならない。

まとめ

• 血小板型VWDは GP1BA（GPIbα）の機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） で、血小板の反応性が亢進する例外的な血小板疾患である。
• 血中でGPIbαとVWFが過剰に結合し、複合体が除去されて高分子量マルチマー high-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer） high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） の喪失と軽度の血小板減少を来す。
• 2B型VWDと臨床像・検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） が重なるが、変異が血小板側か VWF 側かで治療が変わる。本症は血小板輸血 platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion） platelet transfusion（血小板輸血）、2B型はVWF含有製剤が主となる。
• 診断に必須なのは血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） とサイズ、混合試験mixing test 混合試験（mixing test）mixing test（混合試験） を含むRIPA、GP1BA の塩基配列解析 sequence analysis塩基配列解析（sequence analysis） sequence analysis（塩基配列解析）。RIPA混合試験 mixing test 混合試験（mixing test） mixing test（混合試験） は標準化されておらず、確定は遺伝学的検査で行う。
• 報告例は約60例だが集団遺伝学 population genetics 集団遺伝学（population genetics） population genetics（集団遺伝学） 的推定は100万人あたり136例で、多くが見逃されていると考えられる。