フォン・ヴィレブランド病

🧠 全体像：フォン・ヴィレブランド病von Willebrand diseaseフォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病）（VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD））は、フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF)フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子）（VWF）の量的・質的異常による最も頻度の高い遺伝性出血性疾患bleeding disorder出血性疾患（bleeding disorder）bleeding disorder（出血性疾患）である。VWFは血小板を損傷血管壁へ粘着adhesion粘着（adhesion）adhesion（粘着）させる一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）の接着分子adhesion molecules接着分子（adhesion molecules）adhesion molecules（接着分子）であると同時に、血中の第VIII因子を安定化させる役割を持つため、VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）は「粘膜出血主体の一次止血異常primary hemostatic disorder一次止血異常（primary hemostatic disorder）primary hemostatic disorder（一次止血異常）」でありながら病型によっては第VIII因子低下も伴う。学習の幹は「粘膜出血歴＋家族歴でVWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）を疑う→VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・活性・第VIII因子を組み合わせて測定する→VWFは変動しやすいため疑いが強ければ安定時に再検する→病型に応じてDDAVPかVWF濃縮製剤かを選ぶ」。

病態

VWFは血管内皮細胞vascular endothelial cell血管内皮細胞（vascular endothelial cell）vascular endothelial cell（血管内皮細胞）と血小板の巨核球系前駆細胞megakaryocytic progenitor cell巨核球系前駆細胞（megakaryocytic progenitor cell）megakaryocytic progenitor cell（巨核球系前駆細胞）（骨髄）で合成され、血中では多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）（マルチマー）として循環する。血管内皮が損傷すると、露出したコラーゲンにVWFが結合し、血小板膜のGPIbglycoprotein IbGPIb（glycoprotein Ib）glycoprotein Ib（GPIb）受容体を介して血小板を損傷部位へ粘着adhesion粘着（adhesion）adhesion（粘着）させる（一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血））。同時にVWFは血中の第VIII因子と複合体を形成してその分解を防ぎ、二次止血secondary hemostasis二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血）（凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード））を支持する。高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）の多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）ほど血小板粘着platelet adhesion血小板粘着（platelet adhesion）platelet adhesion（血小板粘着）能が高く、生体内in vivo生体内（in vivo）in vivo（生体内）ではADAMTS13という酵素が過大な多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）を切断してバランスを保っている。

flowchart TD
    A["血管内皮損傷"] --> B["内皮・血小板からVWFが放出される"]
    B --> C["VWFが露出コラーゲンへ結合"]
    C --> D["血小板膜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycoprotein Ib'>GPIb</span>を介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet adhesion'>血小板粘着</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hemostatic plug'>一次止血栓</span>の形成"]
    B --> F["VWFが循環中の第VIII因子を結合・保護"]
    F --> G["第VIII因子の分解を防ぎ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary hemostasis'>二次止血</span>を支持"]
    H["ADAMTS13による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight'>高分子量</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span>の切断"] --> B

VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）はVWF遺伝子（VWF、12番染色体）の変異により、VWFの産生量が減る（量的異常）か、産生されたVWFの機能が損なわれる（質的異常）ことで発症する。多くは常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝）だが、重症型の一部は劣性遺伝である。

病型分類

💡 2B型は「VWFが多すぎて機能する」のではなく、血小板への親和性が異常に高いために高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）が消費され、結果として機能的なVWFが減る病型である。デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）投与でさらに異常VWFの放出が促され血小板減少が悪化するため、2B型・3型にはデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）を用いない（詳細は「治療」節）。

臨床像

VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）の出血は一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）障害の典型像である粘膜・皮膚出血が主体で、血友病のような深部出血（関節内・筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内））は3型など高度なVWF・第VIII因子低下例に限られる。

⭐ 標準化された出血評価ツールbleeding assessment tool, BAT出血評価ツール（bleeding assessment tool, BAT）bleeding assessment tool, BAT（出血評価ツール）（ISTH-BATISTH Bleeding Assessment ToolISTH-BAT（ISTH Bleeding Assessment Tool）ISTH Bleeding Assessment Tool（ISTH-BAT）等）は病歴の定量化に有用だが、強い出血歴があればスコアが低いことを理由に検査を中止してはならない。

診断

初期検査

flowchart TD
    A["粘膜出血歴・出血の家族歴"] --> B["血算・PT・APTTを測定"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor antigen'>VWF抗原</span>・VWF活性・第VIII因子活性を測定"]
    C --> D["VWF量が比例して低下"]
    C --> E["VWF活性が抗原より強く低下"]
    C --> F["第VIII因子が不均衡に低下"]
    D --> G["1型または3型を評価"]
    E --> H["2A・2B・2M型を評価"]
    F --> I["2N型と血友病Aを鑑別"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span>解析・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)'>リストセチン誘発血小板凝集</span>・遺伝学的検査へ"]

⚠️ VWFは急性期反応物質acute-phase reactant急性期反応物質（acute-phase reactant）acute-phase reactant（急性期反応物質）であり、ストレス、感染、炎症、運動、妊娠、エストロゲン投与で上昇し、逆に血液型O型では基礎値が低めである。初回検査が正常でも強い出血歴があれば、健康で安定した時期に反復測定する。古典的なリストセチンコファクター活性ristocetin cofactor activityリストセチンコファクター活性（ristocetin cofactor activity）ristocetin cofactor activity（リストセチンコファクター活性）測定は現在も利用されるが、施設間差が少ないGPIbglycoprotein IbGPIb（glycoprotein Ib）glycoprotein Ib（GPIb）結合活性を用いたVWF活性測定への置き換えが進んでいる。出血時間bleeding time出血時間（bleeding time）bleeding time（出血時間）は再現性が低く、現在の診断には用いない。

病型確定のための追加検査

• VWF活性/抗原比：2A・2B・2M型と1型・3型の鑑別に用いる
• VWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）解析：高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）の欠失パターンを評価
• リストセチン誘発血小板凝集ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)リストセチン誘発血小板凝集（ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)）ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)（リストセチン誘発血小板凝集）（低用量）：2B型で異常高値の凝集を示す
• VWF-第VIII因子結合試験：2N型の評価
• 遺伝学的検査：2B型・2N型・3型など、表現型と管理方針が変わる場合に特に有用

治療

治療は病型、既知のデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）反応性、出血部位、手術規模、妊娠、血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）などに応じて個別化する。大手術ではデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）単独に頼らず、VWF活性と第VIII因子活性を目標期間維持する計画を血液専門医とあらかじめ立てる。

デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）は心血管疾患、けいれんリスク、乳幼児（特に2歳未満）などで慎重投与または禁忌となり得るため、事前に反応性を確認したうえで使用する。

妊娠・分娩

妊娠中はVWF・第VIII因子がともに生理的に上昇することが多いが、分娩後は急速に低下し、遅発性の産後出血postpartum hemorrhage, PPH産後出血（postpartum hemorrhage, PPH）postpartum hemorrhage, PPH（産後出血）を起こし得る。妊娠第3三半期にVWF・第VIII因子を測定し、分娩様式、区域麻酔regional anesthesia区域麻酔（regional anesthesia）regional anesthesia（区域麻酔）の可否、産褥期puerperium産褥期（puerperium）puerperium（産褥期）の止血計画を産科・麻酔科・血液内科で共有する。自己判断でデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）や抗線溶薬antifibrinolytic agents抗線溶薬（antifibrinolytic agents）antifibrinolytic agents（抗線溶薬）を使用しない。

後天性フォン・ヴィレブランド症候群

家族歴のない成人発症の粘膜出血では、後天性フォン・ヴィレブランド症候群acquired von Willebrand syndrome (AVWS)後天性フォン・ヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome (AVWS)）acquired von Willebrand syndrome (AVWS)（後天性フォン・ヴィレブランド症候群）を考慮する。高いずり応力shear stressずり応力（shear stress）shear stress（ずり応力）がVWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）を機械的に切断する真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）などの極端な血小板増多Thrombocytosis血小板増多（Thrombocytosis）Thrombocytosis（血小板増多）、重症大動脈弁狭窄aortic stenosis大動脈弁狭窄（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄）・機械的補助循環mechanical circulatory support機械的補助循環（mechanical circulatory support）mechanical circulatory support（機械的補助循環）、モノクローナル蛋白血症monoclonal gammopathyモノクローナル蛋白血症（monoclonal gammopathy）monoclonal gammopathy（モノクローナル蛋白血症）、自己免疫疾患などが背景となる。家族歴のない成人発症例で疑い、止血治療と基礎疾患の治療を組み合わせる。

まとめ

• VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）はVWFの量的・質的異常による最も頻度の高い遺伝性出血性疾患bleeding disorder出血性疾患（bleeding disorder）bleeding disorder（出血性疾患）で、一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血）障害を反映した粘膜出血が主体である。
• 診断は出血歴に加え、VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・血小板依存性VWF活性・第VIII因子活性を組み合わせて評価する。
• VWFは急性期・妊娠・血液型で変動するため、疑いが強ければ安定時に反復測定する。
• デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）は反応が確認された1型・一部2型に用い、2B型・3型には用いない。
• 大手術・重症出血ではVWF濃縮製剤を中心に病型別の管理計画を立て、妊娠・分娩では産褥期puerperium産褥期（puerperium）puerperium（産褥期）の遅発性出血にも備える。