フォン・ヴィレブランド病

🧠 全体像：フォン・ヴィレブランド病 von Willebrand disease フォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease） von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病） （VWD）は、フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF) フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子） （VWF）の量的・質的異常による最も頻度の高い遺伝性出血性疾患 bleeding disorder出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患）である。VWFは血小板を損傷血管壁へ粘着 adhesion 粘着（adhesion） adhesion（粘着） させる一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） の接着分子 adhesion molecules 接着分子（adhesion molecules） adhesion molecules（接着分子） であると同時に、血中の第VIII因子を安定化させる役割を持つため、VWDは「粘膜出血主体の一次止血異常 primary hemostatic disorder一次止血異常（primary hemostatic disorder） primary hemostatic disorder（一次止血異常）」でありながら病型によっては第VIII因子低下も伴う。学習の幹は「粘膜出血歴＋家族歴でVWDを疑う→VWF抗原 von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen） von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・活性・第VIII因子を組み合わせて測定する→VWFは変動しやすいため疑いが強ければ安定時に再検する→病型に応じてDDAVPかVWF濃縮製剤 concentrate 濃縮製剤（concentrate） concentrate（濃縮製剤） かを選ぶ」。

病態

VWFは血管内皮細胞 vascular endothelial cell 血管内皮細胞（vascular endothelial cell） vascular endothelial cell（血管内皮細胞） と血小板の巨核球系前駆細胞 megakaryocytic progenitor cell 巨核球系前駆細胞（megakaryocytic progenitor cell） megakaryocytic progenitor cell（巨核球系前駆細胞） （骨髄）で合成され、血中では多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） （マルチマー）として循環する。血管内皮が損傷すると、露出したコラーゲンにVWFが結合し、血小板膜のGPIb受容体を介して血小板を損傷部位へ粘着 adhesion 粘着（adhesion） adhesion（粘着） させる（一次止血primary hemostasis一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血））。同時にVWFは血中の第VIII因子と複合体を形成してその分解を防ぎ、二次止血secondary hemostasis 二次止血（secondary hemostasis）secondary hemostasis（二次止血） （凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード））を支持する。高分子量high molecular weight 高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量） の多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） ほど血小板粘着能 platelet adhesiveness 血小板粘着能（platelet adhesiveness） platelet adhesiveness（血小板粘着能） が高く、生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） ではADAMTS13という酵素が過大な多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） を切断してバランスを保っている。

flowchart TD
    A["血管内皮損傷"] --> B["内皮・血小板からVWFが放出される"]
    B --> C["VWFが露出コラーゲンへ結合"]
    C --> D["血小板膜GPIbを介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet adhesion'>血小板粘着</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hemostatic plug'>一次止血栓</span>の形成"]
    B --> F["VWFが循環中の第VIII因子を結合・保護"]
    F --> G["第VIII因子の分解を防ぎ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary hemostasis'>二次止血</span>を支持"]
    H["ADAMTS13による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-molecular-weight multimers'>高分子量多量体</span>の切断"] --> B

VWDはVWF遺伝子（VWF、12番染色体）の変異により、VWFの産生量が減る（量的異常）か、産生されたVWFの機能が損なわれる（質的異常）ことで発症する。多くは常染色体優性遺伝 autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD） autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） だが、重症型の一部は劣性遺伝である。

病型分類

💡 2B型は「VWFが多すぎて機能する」のではなく、血小板への親和性が異常に高いために高分子量多量体 high-molecular-weight multimers 高分子量多量体（high-molecular-weight multimers） high-molecular-weight multimers（高分子量多量体） が消費され、結果として機能的なVWFが減る病型である。デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） 投与でさらに異常VWFの放出が促され血小板減少が悪化するため、2B型・3型にはデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） を用いない（詳細は「治療」節）。

臨床像

VWDの出血は一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） 障害の典型像である粘膜・皮膚出血が主体で、血友病のような深部出血 deep hemorrhage 深部出血（deep hemorrhage） deep hemorrhage（深部出血） （関節内・筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内））は3型など高度なVWF・第VIII因子低下例に限られる。

⭐ 標準化された出血評価ツール bleeding assessment tool, BAT 出血評価ツール（bleeding assessment tool, BAT） bleeding assessment tool, BAT（出血評価ツール） （ISTH-BAT等）は病歴の定量化に有用だが、強い出血歴があればスコアが低いことを理由に検査を中止してはならない。

診断

初期検査

flowchart TD
    A["粘膜出血歴・出血の家族歴"] --> B["血算・PT・APTTを測定"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor antigen'>VWF抗原</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VWF activity'>VWF活性</span>・第VIII因子活性を測定"]
    C --> D["VWF量が比例して低下"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VWF activity'>VWF活性</span>が抗原より強く低下"]
    C --> F["第VIII因子が不均衡に低下"]
    D --> G["1型または3型を評価"]
    E --> H["2A・2B・2M型を評価"]
    F --> I["2N型と血友病Aを鑑別"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span>解析・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)'>リストセチン誘発血小板凝集</span>・遺伝学的検査へ"]

⚠️ VWFは急性期反応物質 acute-phase reactant 急性期反応物質（acute-phase reactant） acute-phase reactant（急性期反応物質） であり、ストレス、感染、炎症、運動、妊娠、エストロゲン投与で上昇し、逆に血液型O型では基礎値が低めである。初回検査が正常でも強い出血歴があれば、健康で安定した時期に反復測定する。古典的なリストセチンコファクター活性 ristocetin cofactor activity リストセチンコファクター活性（ristocetin cofactor activity） ristocetin cofactor activity（リストセチンコファクター活性） 測定は現在も利用されるが、施設間差が少ないGPIb結合活性を用いたVWF活性 VWF activity VWF活性（VWF activity） VWF activity（VWF活性） 測定への置き換えが進んでいる。出血時間bleeding time 出血時間（bleeding time）bleeding time（出血時間） は再現性が低く、現在の診断には用いない。

病型確定のための追加検査

• VWF活性VWF activityVWF活性（VWF activity）VWF activity（VWF活性）/抗原比：2A・2B・2M型と1型・3型の鑑別に用いる
• VWF多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） 解析：高分子量多量体 high-molecular-weight multimers 高分子量多量体（high-molecular-weight multimers） high-molecular-weight multimers（高分子量多量体） の欠失パターンを評価
• リストセチン誘発血小板凝集ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA) リストセチン誘発血小板凝集（ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)）ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)（リストセチン誘発血小板凝集） （低用量）：2B型で異常高値の凝集を示す
• VWF-第VIII因子結合試験：2N型の評価
• 遺伝学的検査：2B型・2N型・3型など、表現型と管理方針が変わる場合に特に有用

⚠️ 低濃度リストセチンlow-dose ristocetin 低濃度リストセチン（low-dose ristocetin）low-dose ristocetin（低濃度リストセチン） への過剰反応は2B型とは限らない。 血小板側のGP1BAの機能獲得変異 gain-of-function mutation 機能獲得変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得変異） による血小板型フォン・ヴィレブランド病platelet-type von Willebrand disease血小板型フォン・ヴィレブランド病（platelet-type von Willebrand disease）platelet-type von Willebrand disease（血小板型フォン・ヴィレブランド病）は、同じ表現型（RIPA過剰反応・血小板減少・高分子量マルチマーhigh-molecular-weight multimer 高分子量マルチマー（high-molecular-weight multimer）high-molecular-weight multimer（高分子量マルチマー） の欠失）を示す。⭐ 変異がVWF側か血小板側かで治療が変わる（VWF製剤か血小板輸血 platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion） platelet transfusion（血小板輸血） か）ので、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で切り分ける。

治療

治療は病型、既知のデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） 反応性、出血部位、手術規模、妊娠、血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） などに応じて個別化する。大手術ではデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） 単独に頼らず、VWF活性VWF activity VWF活性（VWF activity）VWF activity（VWF活性） と第VIII因子活性を目標期間維持する計画を血液専門医とあらかじめ立てる。

デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） は事前に反応性を確認したうえで使用する。添付文書の禁忌は国で違い、日本の静注製剤は過敏症のみで、高血圧を伴う循環器疾患・冠動脈疾患や慢性腎障害は「特定の背景を有する患者に関する注意」の対象である¹。米国の注射剤は低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） やその既往、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 50 mL/分未満、心不全、コントロール不良の高血圧、ループ利尿薬loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬）・ステロイドの併用などを禁忌とする²。米国の添付文書は、乳幼児・小児では低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） と水中毒 water intoxication 水中毒（water intoxication） water intoxication（水中毒） を防ぐために慎重な水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） を求め、3か月未満では安全性と有効性が確立していないとしている²。

⚠️ 日米の添付文書に年齢による禁忌は無いが、VWDの国際ガイドラインは2歳未満を概して禁忌とする。 ASH・ISTH・NHF・WFHの2021年ガイドラインは、2B型に加えて、活動性の心血管疾患（冠動脈疾患・脳血管疾患cerebrovascular disease脳血管疾患（cerebrovascular disease）cerebrovascular disease（脳血管疾患）・末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患））、けいれん性疾患、2歳未満、手術時の1C型ではデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） を概して禁忌とし（格付けを伴う推奨ではなく、実践上の原則としての記載）、妊娠高血圧腎症preeclampsia 妊娠高血圧腎症（preeclampsia）preeclampsia（妊娠高血圧腎症） の妊婦でも避けるとしている³。

妊娠・分娩

妊娠中はVWF・第VIII因子がともに生理的に上昇することが多いが、分娩後は急速に低下し、遅発性の産後出血 postpartum hemorrhage, PPH 産後出血（postpartum hemorrhage, PPH） postpartum hemorrhage, PPH（産後出血） を起こし得る。妊娠第3三半期third trimester 妊娠第3三半期（third trimester）third trimester（妊娠第3三半期） にVWF・第VIII因子を測定し、分娩様式、区域麻酔regional anesthesia 区域麻酔（regional anesthesia）regional anesthesia（区域麻酔） の可否、産褥期puerperium 産褥期（puerperium）puerperium（産褥期） の止血計画を産科・麻酔科・血液内科で共有する。自己判断でデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） や抗線溶薬 antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents） antifibrinolytic agents（抗線溶薬） を使用しない。

後天性フォン・ヴィレブランド症候群

家族歴のない成人発症の粘膜出血では、後天性フォン・ヴィレブランド症候群acquired von Willebrand syndrome (AVWS) 後天性フォン・ヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome (AVWS)）acquired von Willebrand syndrome (AVWS)（後天性フォン・ヴィレブランド症候群） を考慮する。高いずり応力 shear stress ずり応力（shear stress） shear stress（ずり応力） がVWF多量体 oligomer / multimer 多量体（oligomer / multimer） oligomer / multimer（多量体） を機械的に切断する真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）などの極端な血小板増多 thrombocytosis血小板増多（thrombocytosis） thrombocytosis（血小板増多）、重症大動脈弁狭窄 aortic stenosis大動脈弁狭窄（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄）・機械的補助循環mechanical circulatory support機械的補助循環（mechanical circulatory support）mechanical circulatory support（機械的補助循環）、モノクローナル蛋白血症monoclonal gammopathyモノクローナル蛋白血症（monoclonal gammopathy）monoclonal gammopathy（モノクローナル蛋白血症）、自己免疫疾患などが背景となる。家族歴のない成人発症例で疑い、止血治療と基礎疾患の治療を組み合わせる。

まとめ

• VWDはVWFの量的・質的異常による最も頻度の高い遺伝性出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） で、一次止血primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血） 障害を反映した粘膜出血が主体である。
• 診断は出血歴に加え、VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・血小板依存性VWF活性 VWF activityVWF活性（VWF activity） VWF activity（VWF活性）・第VIII因子活性を組み合わせて評価する。
• VWFは急性期・妊娠・血液型で変動するため、疑いが強ければ安定時に反復測定する。
• デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） は反応が確認された1型・一部2型に用い、2B型・3型には用いない。
• 大手術・重症出血ではVWF濃縮製剤 concentrate 濃縮製剤（concentrate） concentrate（濃縮製剤） を中心に病型別の管理計画を立て、妊娠・分娩では産褥期 puerperium 産褥期（puerperium） puerperium（産褥期） の遅発性出血にも備える。