びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

🧠 全体像：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）（DLBCL）は成人で最多の非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）であり、高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）で急速に増大するにもかかわらず病期にかかわらず治癒を目指せるという一見矛盾した性格を持つ。学習の幹は「起源細胞（GCB型／ABC型）と獲得した遺伝子異常（BCL6・BCL2・MYC）を評価して正確な亜型・分類を確定する→IPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）・NCCN-IPINCCN International Prognostic IndexNCCN-IPI（NCCN International Prognostic Index）NCCN International Prognostic Index（NCCN-IPI）で予後とCNS再発リスクを層別化する→R-CHOPを基盤に治癒を目標とした初回治療を行い、再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）では自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）・CAR-T・二重特異性抗体bispecific antibody二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体）まで階段stairs; step (stepwise)階段（stairs; step (stepwise)）stairs; step (stepwise)（階段）状に選択肢を持つ」という一本の流れである。

発生

DLBCLはde novo（最初からDLBCLとして発症）のほか、緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）リンパ腫からの形質転換としても生じる。非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の総論common features総論（common features）common features（総論）で触れた濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）からの転化（約40%）に加え、MALTリンパ腫（10%未満）や慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）/SLLからの転化（Richter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換））もDLBCLへ帰着する。起源となった低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫）が異なっても、転化後はDLBCLとして評価・治療する。

病理形態・免疫表現型

腫瘍細胞は正常リンパ節構築を置換してびまん性に増殖する大型細胞で、胚中心germinal center胚中心（germinal center）germinal center（胚中心）にみられる中心芽細胞様centroblast-like中心芽細胞様（centroblast-like）centroblast-like（中心芽細胞様）と、傍皮質paracortex傍皮質（paracortex）paracortex（傍皮質）にみられる免疫芽細胞様immunoblast-like免疫芽細胞様（immunoblast-like）immunoblast-like（免疫芽細胞様）の2型が中心となる。核分裂像mitotic figures核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像）とアポトーシスが多く、増殖回転が速い。

⭐ 起源細胞の判定にはHans分類Hans classifierHans分類（Hans classifier）Hans classifier（Hans分類）（免疫染色によるCD10・BCL6・MUM1の組み合わせ）を用いる。CD10陽性、またはCD10陰性でもBCL6陽性かつMUM1陰性ならGCB型（胚中心B細胞型germinal center B-cell type胚中心B細胞型（germinal center B-cell type）germinal center B-cell type（胚中心B細胞型））、それ以外（BCL6陰性、またはBCL6陽性でもMUM1陽性）はABC型（活性化B細胞型activated B-cell type活性化B細胞型（activated B-cell type）activated B-cell type（活性化B細胞型）、non-GCB型）と判定し、ABC型はGCB型より予後不良の傾向がある。

遺伝子異常と分類

DLBCLでは複数の遺伝子異常が単独または重複して生じる。

💡 MALTリンパ腫のt(14;18)がMALT1をIGHに融合させる転座であったのに対し、DLBCL側で問題になるt(14;18)はBCL2をIGHに融合させる転座で、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）の転座と同一である。MYC再構成MYC rearrangementMYC再構成（MYC rearrangement）MYC rearrangement（MYC再構成）とBCL2再構成BCL2 rearrangementBCL2再構成（BCL2 rearrangement）BCL2 rearrangement（BCL2再構成）を同時に持つ腫瘍（いわゆるdouble-hit）は、WHO分類第5版・International Consensus Classification 2022のいずれでも、もはやDLBCLではなく「DLBCL／高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）B細胞リンパ腫、MYCおよびBCL2再構成BCL2 rearrangementBCL2再構成（BCL2 rearrangement）BCL2 rearrangement（BCL2再構成）」という独立したカテゴリに分類される。形態がDLBCL様であっても遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）でこの重複を確認すれば分類が変わる点に注意する。一方、MYCとBCL6の重複再構成は2つの分類体系で扱いが割れている。WHO分類第5版はこれを独立カテゴリから外し、形態に応じてDLBCL, NOSまたは高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）B細胞リンパ腫NOSへ振り分ける。International Consensus Classification 2022は予後不良との関連を重くみて「高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）B細胞リンパ腫、MYCおよびBCL6再構成BCL6 rearrangementBCL6再構成（BCL6 rearrangement）BCL6 rearrangement（BCL6再構成）」を暫定カテゴリとして残している。蛋白の二重発現（MYC・BCL2の免疫染色陽性）と、これらの遺伝子再構成gene rearrangement遺伝子再構成（gene rearrangement）gene rearrangement（遺伝子再構成）の重複は同義ではなく、混同しない。

臨床像

数週〜数か月で急速に増大する無痛性腫瘤を主徴とし、消化管・骨・皮膚・精巣・中枢神経などの節外病変を伴うことが少なくない。発熱・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少などのB症状、LDH上昇を認めることが多く、高腫瘍量high tumor burden高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量）では自然発症を含む腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）のリスクがある。腫瘤部位により気道圧迫、上大静脈症候群superior vena cava syndrome, SVCS上大静脈症候群（superior vena cava syndrome, SVCS）superior vena cava syndrome, SVCS（上大静脈症候群）、脊髄圧迫、腸閉塞など血液・腫瘍救急oncological emergency腫瘍救急（oncological emergency）oncological emergency（腫瘍救急）を来しうる。

病期評価・予後指標

Ann Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）（消化管病変ではLugano分類Lugano classificationLugano分類（Lugano classification）Lugano classification（Lugano分類））で解剖学的な広がりを評価したうえで、国際予後指標International Prognostic Index, IPI国際予後指標（International Prognostic Index, IPI）International Prognostic Index, IPI（国際予後指標）（年齢・病期・LDH・全身状態・節外病変数number of extranodal sites節外病変数（number of extranodal sites）number of extranodal sites（節外病変数））でリスクを層別化する。NCCN-IPINCCN International Prognostic IndexNCCN-IPI（NCCN International Prognostic Index）NCCN International Prognostic Index（NCCN-IPI）は年齢・LDHの区分をより細かくし、節外病変数number of extranodal sites節外病変数（number of extranodal sites）number of extranodal sites（節外病変数）の代わりに骨髄・中枢神経・肝／消化管・肺という主要臓器への浸潤を評価項目に組み込んだ改訂版で、現代の免疫化学療法immunochemotherapy免疫化学療法（immunochemotherapy）immunochemotherapy（免疫化学療法）時代により適した層別化を目指す。

⚠️ 中枢神経再発リスクの評価は病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）と別に行う。CNS-IPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）（IPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）の5因子に加え腎・副腎浸潤を評価）が高値の症例に加え、精巣・乳房・骨髄への浸潤はCNS-IPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）が低くても中枢神経再発リスクを高めるため、髄腔内メトトレキサートintrathecal methotrexate髄腔内メトトレキサート（intrathecal methotrexate）intrathecal methotrexate（髄腔内メトトレキサート）や大量静注メトトレキサートによる中枢神経予防を個別に検討する。

治療前評価

抗CD20抗体投与前にはB型肝炎ウイルスの再活性化リスクを確認し、アントラサイクリン系薬剤anthracyclineアントラサイクリン系薬剤（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン系薬剤）（ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン））を含むレジメンでは心機能を評価する。挙児希望がある患者では化学療法開始前に妊孕性温存の選択肢を提示する。高腫瘍量high tumor burden高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量）・高LDHの症例では治療開始前から補液・アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）またはラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）による腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）対策を行う。

治療

flowchart TD
    A["DLBCL確定診断"] --> B["Ann Arbor/Lugano病期＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='International Prognostic Index'>IPI</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NCCN International Prognostic Index'>NCCN-IPI</span>を評価"]
    B --> C["HBV・心機能・妊孕性など治療前評価"]
    C --> D["R-CHOPまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polatuzumab'>ポラツズマブ</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='vedotin'>ベドチン</span>併用R-CHPで初回治療"]
    D --> E{"治療反応・再発時期"}
    E -->|"寛解"| F["経過観察"]
    E -->|"原発難治・早期再発（12か月以内）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAR T-cell therapy'>CAR-T細胞療法</span>"]
    E -->|"化学療法感受性の晩期再発"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage therapy'>救援療法</span>後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autograft'>自家移植</span>"]
    G --> I["さらなる再発なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bispecific antibody'>二重特異性抗体</span>など"]
    H --> I

⚠️ 「高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）＝治らない」という単純化は誤りで、DLBCLの多くはR-CHOPを基盤とした初回治療で治癒を目指せる。一方でIPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）高値・二重発現・double-hit（DLBCL／高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）B細胞リンパ腫、MYCおよびBCL2再構成BCL2 rearrangementBCL2再構成（BCL2 rearrangement）BCL2 rearrangement（BCL2再構成））などは予後不良因子であり、治療強度や臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）参加を個別に検討する。

鑑別

DLBCLは大型細胞のびまん性増殖という点で他の高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）リンパ腫と紛れうる。バーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）は概して均一な中型細胞からなり、t(8;14)によるMYC単独過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）と貪食体マクロファージTingible-body macrophages貪食体マクロファージ（Tingible-body macrophages）Tingible-body macrophages（貪食体マクロファージ）による「星空starry sky星空（starry sky）starry sky（星空）」像が特徴で、DLBCLの多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）・大型細胞主体の像とは形態が異なる。ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）は腫瘍細胞であるHRS細胞S cellS細胞（S cell）S cell（S細胞）（CD30陽性・CD15陽性）が病変中に少数しか存在せず、豊富な反応性炎症細胞を伴う点がDLBCLの腫瘍細胞優位の組織像と対照的である。慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）/SLLはCD5・CD23陽性の小型成熟B細胞からなる緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）疾患で、Richter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）を起こして初めてDLBCL様の大型細胞像を呈する。

まとめ

• DLBCLはde novo発症のほか、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）・MALTリンパ腫・慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）からの形質転換でも生じ、いずれもDLBCLとして治療する。
• CD20・CD79a・PAX5陽性を確認し、Hans分類Hans classifierHans分類（Hans classifier）Hans classifier（Hans分類）（CD10・BCL6・MUM1）でGCB型／ABC型を判定する。
• MYC再構成MYC rearrangementMYC再構成（MYC rearrangement）MYC rearrangement（MYC再構成）とBCL2再構成BCL2 rearrangementBCL2再構成（BCL2 rearrangement）BCL2 rearrangement（BCL2再構成）を同時に持つ腫瘍は、現行分類ではDLBCLではなく独立した高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）B細胞リンパ腫として扱う。
• Ann Arbor病期に加えIPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）・NCCN-IPINCCN International Prognostic IndexNCCN-IPI（NCCN International Prognostic Index）NCCN International Prognostic Index（NCCN-IPI）でリスクを層別化し、精巣・骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）などではCNS-IPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）が低くても中枢神経予防を検討する。
• R-CHOPが治療の基盤で、選択例ではPola-R-CHPが無増悪生存を改善する。原発難治・早期再発ではCAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）が標準救援療法salvage therapy救援療法（salvage therapy）salvage therapy（救援療法）＋自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）より優先され、さらなる再発では二重特異性抗体bispecific antibody二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体）を選択する。