びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

🧠 全体像：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)） diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫） （DLBCL）は成人で最多の非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）であり、高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） で急速に増大するにもかかわらず病期にかかわらず治癒を目指せるという一見矛盾した性格を持つ。学習の幹は「起源細胞（GCB型／ABC型）と獲得した遺伝子異常（BCL6・BCL2・MYC）を評価して正確な亜型・分類を確定する→IPIIPI（International Prognostic Index）・NCCN-IPINCCN-IPI（NCCN International Prognostic Index）で予後とCNS再発リスクを層別化する→R-CHOPを基盤に治癒を目標とした初回治療を行い、再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） では自家移植 autograft自家移植（autograft） autograft（自家移植）・CAR-T・二重特異性抗体bispecific antibody 二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体） まで階段 stairs; step (stepwise) 階段（stairs; step (stepwise)） stairs; step (stepwise)（階段） 状に選択肢を持つ」という一本の流れである。

発生

DLBCLはde novo（最初からDLBCLとして発症）のほか、緩徐進行性slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性） リンパ腫からの形質転換としても生じる。非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の総論 common features 総論（common features） common features（総論） で触れた濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） からの転化（年約3%、集団ベースpopulation-based 集団ベース（population-based）population-based（集団ベース） 研究で追跡中央値約9年に28%¹）に加え、MALTリンパ腫（10%未満）や慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）/SLLからの転化（Richter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換））もDLBCLへ帰着する。起源となった低悪性度リンパ腫 low-grade lymphoma 低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma） low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫） が異なっても、転化後はDLBCLとして評価・治療する。

病理形態・免疫表現型

腫瘍細胞は正常リンパ節構築を置換してびまん性に増殖する大型細胞で、胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） にみられる中心芽細胞様 centroblast-like 中心芽細胞様（centroblast-like） centroblast-like（中心芽細胞様） と、傍皮質paracortex 傍皮質（paracortex）paracortex（傍皮質） にみられる免疫芽細胞様 immunoblast-like 免疫芽細胞様（immunoblast-like） immunoblast-like（免疫芽細胞様） の2型が中心となる。核分裂像mitotic figures 核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像） とアポトーシスが多く、増殖回転が速い。

⭐ 起源細胞分類は本来、遺伝子発現プロファイリングでGCB型（胚中心B細胞型germinal center B-cell type胚中心B細胞型（germinal center B-cell type）germinal center B-cell type（胚中心B細胞型））とABC型（活性化B細胞型activated B-cell type活性化B細胞型（activated B-cell type）activated B-cell type（活性化B細胞型））などに分けるもので、ABC型のほうが予後不良である。日常診療ではその代用として免疫染色のHans分類 Hans classifier Hans分類（Hans classifier） Hans classifier（Hans分類） （CD10・BCL6・MUM1の組み合わせ）を用いることが多い。CD10陽性、またはCD10陰性でもBCL6陽性かつMUM1陰性ならGCB型、それ以外（BCL6陰性、またはBCL6陽性でもMUM1陽性）は非GCB型と判定する。Hans分類Hans classifier Hans分類（Hans classifier）Hans classifier（Hans分類） が出すのは「GCB型／非GCB型」の2群で、遺伝子発現によるABC型と同じものではない。原著（152例）では5年全生存率 5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存率） がGCB群76%、非GCB群34%だった²。

⚠️ ただし免疫化学療法 immunochemotherapy 免疫化学療法（immunochemotherapy） immunochemotherapy（免疫化学療法） （リツキシマブ併用）で治療した157例の検証では、遺伝子発現によるGCB型とABC型には明確な予後差（5年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 76%対31%、全生存率80%対45%）が出た一方、Hans法を含む5つの免疫染色アルゴリズムはいずれもこの予後差（GCB型対非GCB型）を再現できず、GCB群の誤分類率はHans法で48%だった³。免疫染色による分類だけで予後や治療を決めない。

遺伝子異常と分類

DLBCLでは複数の遺伝子異常が単独または重複して生じる。

💡 MALTリンパ腫のt(14;18)がMALT1をIGHに融合させる転座であったのに対し、DLBCL側で問題になるt(14;18)はBCL2をIGHに融合させる転座で、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） の転座と同一である。MYC再構成MYC rearrangement MYC再構成（MYC rearrangement）MYC rearrangement（MYC再構成） とBCL2再構成 BCL2 rearrangement BCL2再構成（BCL2 rearrangement） BCL2 rearrangement（BCL2再構成） を同時に持つ腫瘍（いわゆるdouble-hit）は、WHOWHO（World Health Organization）分類第5版・International Consensus Classification 2022のいずれでも、もはやDLBCLではなく「DLBCL／高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） B細胞リンパ腫、MYCおよびBCL2再構成 BCL2 rearrangementBCL2再構成（BCL2 rearrangement） BCL2 rearrangement（BCL2再構成）」という独立したカテゴリに分類される。形態がDLBCL様であっても遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） でこの重複を確認すれば分類が変わる点に注意する。一方、MYCとBCL6の重複再構成は2つの分類体系で扱いが割れている。WHO分類第5版はこれを独立カテゴリから外し、形態に応じてDLBCL, NOSまたは高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） B細胞リンパ腫NOSへ振り分ける。International Consensus Classification 2022は予後不良との関連を重くみて「高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） B細胞リンパ腫、MYCおよびBCL6再構成 BCL6 rearrangementBCL6再構成（BCL6 rearrangement） BCL6 rearrangement（BCL6再構成）」を暫定カテゴリとして残している。蛋白の二重発現（MYC・BCL2の免疫染色陽性）と、これらの遺伝子再構成 gene rearrangement 遺伝子再構成（gene rearrangement） gene rearrangement（遺伝子再構成） の重複は同義ではなく、混同しない。

臨床像

数週〜数か月で急速に増大する無痛性腫瘤を主徴とし、消化管・骨・皮膚・精巣・中枢神経などの節外病変を伴うことが少なくない。発熱・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少などのB症状、LDH上昇を認めることが多く、高腫瘍量high tumor burden 高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量） では自然発症を含む腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） のリスクがある。腫瘤部位により気道圧迫 airway compression気道圧迫（airway compression） airway compression（気道圧迫）、上大静脈症候群superior vena cava syndrome, SVCS上大静脈症候群（superior vena cava syndrome, SVCS）superior vena cava syndrome, SVCS（上大静脈症候群）、脊髄圧迫、腸閉塞など血液・腫瘍救急oncological emergency腫瘍救急（oncological emergency）oncological emergency（腫瘍救急）を来しうる。

病期評価・予後指標

Ann Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）（消化管病変ではLugano分類 Lugano classificationLugano分類（Lugano classification） Lugano classification（Lugano分類））で解剖学的な広がりを評価したうえで、国際予後指標International Prognostic Index, IPI国際予後指標（International Prognostic Index, IPI）International Prognostic Index, IPI（国際予後指標）（年齢・病期・LDHLDH（lactate dehydrogenase）・全身状態・節外病変数number of extranodal sites節外病変数（number of extranodal sites）number of extranodal sites（節外病変数））でリスクを層別化する。NCCN-IPIは年齢・LDHの区分をより細かくし、節外病変数number of extranodal sites 節外病変数（number of extranodal sites）number of extranodal sites（節外病変数） の代わりに骨髄・中枢神経・肝／消化管・肺という主要臓器への浸潤を評価項目に組み込んだ改訂版で、現代の免疫化学療法 immunochemotherapy 免疫化学療法（immunochemotherapy） immunochemotherapy（免疫化学療法） 時代により適した層別化を目指す。

⚠️ 中枢神経再発リスクの評価は病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） と別に行う。CNS-IPI（IPIの5因子に加え腎・副腎浸潤を評価）が高値の症例に加え、精巣・乳房・骨髄への浸潤はCNS-IPIが低くても中枢神経再発リスクを高めるため、髄腔内メトトレキサートintrathecal methotrexate 髄腔内メトトレキサート（intrathecal methotrexate）intrathecal methotrexate（髄腔内メトトレキサート） や大量静注メトトレキサートによる中枢神経予防を個別に検討する。

治療前評価

抗CD20抗体anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody）anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） 投与前にはB型肝炎ウイルスの再活性化リスクを確認し、アントラサイクリン系薬剤anthracycline アントラサイクリン系薬剤（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン系薬剤） （ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン））を含むレジメンでは心機能を評価する。挙児希望desire for future fertility 挙児希望（desire for future fertility）desire for future fertility（挙児希望） がある患者では化学療法開始前に妊孕性温存の選択肢を提示する。高腫瘍量high tumor burden高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量）・高LDHの症例では治療開始前から補液・アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）またはラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）による腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） 対策を行う。

治療

flowchart TD
    A["DLBCL確定診断"] --> B["Ann Arbor/Lugano病期＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='International Prognostic Index'>IPI</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NCCN International Prognostic Index'>NCCN-IPI</span>を評価"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>・心機能・妊孕性など治療前評価"]
    C --> D["R-CHOPまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polatuzumab'>ポラツズマブ</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='vedotin'>ベドチン</span>併用R-CHPで初回治療"]
    D --> E{"治療反応・再発時期"}
    E -->|"寛解"| F["経過観察"]
    E -->|"原発難治・早期再発（12か月以内）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAR T-cell therapy'>CAR-T細胞療法</span>"]
    E -->|"化学療法感受性の晩期再発"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage therapy'>救援療法</span>後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autograft'>自家移植</span>"]
    G --> I["さらなる再発なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bispecific antibody'>二重特異性抗体</span>など"]
    H --> I

⚠️ 「高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） ＝治らない」という単純化は誤りで、DLBCLの多くはR-CHOPを基盤とした初回治療で治癒を目指せる。一方でIPI高値・二重発現・double-hit（DLBCL／高悪性度high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度） B細胞リンパ腫、MYCおよびBCL2再構成 BCL2 rearrangementBCL2再構成（BCL2 rearrangement） BCL2 rearrangement（BCL2再構成））などは予後不良因子であり、治療強度や臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） 参加を個別に検討する。

鑑別

DLBCLは大型細胞のびまん性増殖という点で他の高悪性度リンパ腫 high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma） high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） と紛れうる。バーキットリンパ腫Burkitt lymphoma バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫） は概して均一な中型細胞からなり、t(8;14)によるMYC単独過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） と貪食体マクロファージ Tingible-body macrophages 貪食体マクロファージ（Tingible-body macrophages） Tingible-body macrophages（貪食体マクロファージ） による「星空starry sky星空（starry sky）starry sky（星空）」像が特徴で、DLBCLの多形性 pleomorphism多形性（pleomorphism） pleomorphism（多形性）・大型細胞主体の像とは形態が異なる。ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）は腫瘍細胞であるHRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） （CD30CD30（CD30）陽性・CD15陽性）が病変中に少数しか存在せず、豊富な反応性炎症 reactive inflammation 反応性炎症（reactive inflammation） reactive inflammation（反応性炎症） 細胞を伴う点がDLBCLの腫瘍細胞優位の組織像と対照的である。慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）/SLLはCD5・CD23陽性の小型成熟B細胞からなる緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） 疾患で、Richter形質転換Richter transformation Richter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換） を起こして初めてDLBCL様の大型細胞像を呈する。

まとめ

• DLBCLはde novo発症のほか、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）・MALTリンパ腫・慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病） からの形質転換でも生じ、いずれもDLBCLとして治療する。
• CD20・CD79a・PAX5陽性を確認し、Hans分類Hans classifier Hans分類（Hans classifier）Hans classifier（Hans分類） （CD10・BCL6・MUM1）でGCB型／非GCB型を判定する（遺伝子発現によるGCB型／ABC型の代用で、免疫化学療法immunochemotherapy 免疫化学療法（immunochemotherapy）immunochemotherapy（免疫化学療法） 時代には予後差を再現できないとの検証がある）。
• MYC再構成MYC rearrangement MYC再構成（MYC rearrangement）MYC rearrangement（MYC再構成） とBCL2再構成 BCL2 rearrangement BCL2再構成（BCL2 rearrangement） BCL2 rearrangement（BCL2再構成） を同時に持つ腫瘍は、現行分類ではDLBCLではなく独立した高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） B細胞リンパ腫として扱う。
• Ann Arbor病期に加えIPI・NCCN-IPIでリスクを層別化し、精巣・骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） などではCNS-IPIが低くても中枢神経予防を検討する。
• R-CHOPが治療の基盤で、選択例ではPola-R-CHPが無増悪生存を改善する。原発難治・早期再発ではCAR-T細胞療法 CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） が標準救援療法 salvage therapy 救援療法（salvage therapy） salvage therapy（救援療法） ＋自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） より優先され、さらなる再発では二重特異性抗体 bispecific antibody 二重特異性抗体（bispecific antibody） bispecific antibody（二重特異性抗体） を選択する。