MALTリンパ腫（節外性辺縁帯リンパ腫）

🧠 全体像：MALTリンパ腫（節外性辺縁帯リンパ腫extranodal marginal zone lymphoma節外性辺縁帯リンパ腫（extranodal marginal zone lymphoma）extranodal marginal zone lymphoma（節外性辺縁帯リンパ腫））は、遺伝子異常そのものが主因ではなく慢性抗原刺激chronic antigenic stimulation慢性抗原刺激（chronic antigenic stimulation）chronic antigenic stimulation（慢性抗原刺激）が発生母地 site of origin 発生母地（site of origin） site of origin（発生母地） になる点で他のB細胞リンパ腫と一線を画す腫瘍である。学習の幹は「本来リンパ組織を持たない臓器に、感染や自己免疫による慢性炎症を背景として後天的MALTが形成される→そこでT細胞依存性 T-cell dependent T細胞依存性（T-cell dependent） T-cell dependent（T細胞依存性） にB細胞クローン B-cell clone B細胞クローン（B-cell clone） B-cell clone（B細胞クローン） が増殖する→一部が遺伝子異常を獲得して自律的な腫瘍へ移行する」という一本の流れである。胃MALTリンパ腫gastric MALT lymphoma 胃MALTリンパ腫（gastric MALT lymphoma）gastric MALT lymphoma（胃MALTリンパ腫） でH. pylori除菌だけでリンパ腫が退縮しうるのはこの機序の裏返しであり、逆にt(11;18)(q21;q21)で自律化した腫瘍は抗原を取り除いても退縮しない。

概要

MALTリンパ腫は非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の一亜型で、低悪性度（緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性））に分類される。名称のとおり粘膜関連リンパ組織 mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) 粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)） mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)（粘膜関連リンパ組織） （MALT）を場とする腫瘍だが、実際には胃・小腸などの消化管に限らず、唾液腺、眼付属器（結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）・涙腺lacrimal gland涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺））、甲状腺、肺、皮膚など、本来は組織化されたリンパ組織を持たない臓器に生じる点が特徴である。発生部位別では胃が最も多い。診断時は限局期（病変が原発臓器とその近傍にとどまる）であることが多く、Ann Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）（消化管リンパ腫gastrointestinal lymphoma 消化管リンパ腫（gastrointestinal lymphoma）gastrointestinal lymphoma（消化管リンパ腫） では改訂Lugano分類 Lugano classification Lugano分類（Lugano classification） Lugano classification（Lugano分類） がより実用的とされる）でIEIE（infective endocarditis）期に相当する例が大半を占める。

発生機序

中心的な理解は、正常では存在しない後天的MALTが慢性抗原刺激 chronic antigenic stimulation 慢性抗原刺激（chronic antigenic stimulation） chronic antigenic stimulation（慢性抗原刺激） によって形成され、そこで増殖するB細胞クローン B-cell clone B細胞クローン（B-cell clone） B-cell clone（B細胞クローン） の一部が遺伝子異常を獲得して自律化する、という2段階のプロセス process プロセス（process） process（プロセス） である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic antigenic stimulation'>慢性抗原刺激</span><br>（感染・自己免疫）"] --> B["後天的MALTの形成"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T-cell dependent'>T細胞依存性</span>のB細胞増殖"]
    C --> D["遺伝子異常の獲得"]
    D --> E["自律的な腫瘍クローン化"]
    E --> F["MALTリンパ腫"]

⭐ この経路の初期段階（抗原刺激に依存した増殖）にとどまる胃MALTリンパ腫 gastric MALT lymphoma 胃MALTリンパ腫（gastric MALT lymphoma） gastric MALT lymphoma（胃MALTリンパ腫） はH. pylori除菌だけで退縮しうるが、遺伝子異常を獲得して自律化した腫瘍は除菌に反応しない。

代表的な染色体転座 chromosomal translocation 染色体転座（chromosomal translocation） chromosomal translocation（染色体転座） は3つある。

⚠️ MALTリンパ腫のt(14;18)はMALT1をIGHに融合させる転座であり、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） のt(14;18)（BCL2をIGHに融合）とは融合パートナーが異なる別物である。同じ「t(14;18)」という表記だけで両者を混同しない。いずれの転座もNF-κB経路の恒常的活性化 constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化）を介してB細胞の生存・増殖シグナルproliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル） を自律化させる点は共通する。

病理形態・免疫表現型

腫瘍細胞は小型〜中型の中心細胞様 centrocyte-like中心細胞様（centrocyte-like） centrocyte-like（中心細胞様）・単球様B細胞monocytoid B cell 単球様B細胞（monocytoid B cell）monocytoid B cell（単球様B細胞） で、辺縁帯を中心に反応性胚中心 reactive germinal center 反応性胚中心（reactive germinal center） reactive germinal center（反応性胚中心） の周囲へ拡がるように増殖する。腺上皮に腫瘍細胞が浸潤して破壊する所見をリンパ上皮病変 lymphoepithelial lesion リンパ上皮病変（lymphoepithelial lesion） lymphoepithelial lesion（リンパ上皮病変） と呼び、MALTリンパ腫に特徴的である。反応性の胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） が腫瘍組織内に残存することも多く、この残存胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） と腫瘍浸潤 tumor invasion 腫瘍浸潤（tumor invasion） tumor invasion（腫瘍浸潤） を混同しないことが病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） の要点になる。形質細胞への分化を伴うことがあり、その部分で軽鎖の単クローン性を確認できる場合がある。

⭐ CD5陰性・CD10陰性・CD23陰性・cyclin D1陰性という「陰性づくし」の免疫形質が、他の小型B細胞リンパ腫（CLL/SLL、マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫））を除外しMALTリンパ腫を積極的に支持する決め手になる。

臨床像

多くは無症候か軽微な局所症状にとどまり、発熱・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少などのB症状は乏しい。胃MALTでは心窩部痛epigastric pain心窩部痛（epigastric pain）epigastric pain（心窩部痛）や不快感、時に慢性の潜在性出血occult bleeding潜在性出血（occult bleeding）occult bleeding（潜在性出血）による貧血を来す。唾液腺では無痛性の腫脹、眼付属器では結膜 conjunctiva 結膜（conjunctiva） conjunctiva（結膜） の充血や眼窩腫瘤 orbital mass眼窩腫瘤（orbital mass） orbital mass（眼窩腫瘤）、甲状腺では無痛性の腫大として気づかれることが多い。診断時の病期は限局期が大半を占め、播種性・症候性でリンパ節腫脹を伴う症例は少数派である。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）（DLBCL）への形質転換は10%未満とされ、急速な腫瘤増大や乳酸脱水素酵素lactate dehydrogenase, LDH乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH）lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素）上昇を認めたときに疑う。

診断

上部消化管内視鏡upper gastrointestinal endoscopy 上部消化管内視鏡（upper gastrointestinal endoscopy）upper gastrointestinal endoscopy（上部消化管内視鏡） では表在性の発赤・びらん・粘膜肥厚mucosal thickening 粘膜肥厚（mucosal thickening）mucosal thickening（粘膜肥厚） など非特異的な所見にとどまることが多く、確定診断には複数部位からの生検が必須である。

flowchart TD
    A["内視鏡・生検でMALTリンパ腫を確定"] --> B["H. pylori検査<br>（生検・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urea breath test (UBT)'>尿素呼気試験</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stool antigen'>便中抗原</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoscopic ultrasonography, EUS'>超音波内視鏡</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depth of invasion'>深達度</span>を評価"]
    C --> D["造影CTで病期・節外病変を確認"]
    D --> E["t(11;18)などの染色体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>"]
    E --> F["除菌反応性を予測し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

💡 生検が単発だと、腫瘍内に残る反応性濾胞や乏しい腫瘍細胞密度のために偽陰性になりやすい。H. pylori検査も同様に偽陰性がありうるため、複数部位・複数手法での確認が必要である。全身の血算は播種性病変での骨髄浸潤 bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤）・血球減少の評価に用いる。

治療

胃MALTリンパ腫gastric MALT lymphoma 胃MALTリンパ腫（gastric MALT lymphoma）gastric MALT lymphoma（胃MALTリンパ腫） では、H. pylori陽性の限局期例に除菌治療 eradication therapy 除菌治療（eradication therapy） eradication therapy（除菌治療） をまず行う。陰性例の一部でも、除菌が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） する可能性があるとして試みられることがある。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric MALT lymphoma'>胃MALTリンパ腫</span>・限局期"] --> B["H. pylori陽性、または陰性の一部例"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eradication therapy'>除菌治療</span>"]
    C --> D["内視鏡・生検で退縮を確認"]
    D --> E{"組織学的退縮が得られたか"}
    E -->|"得られた"| F["内視鏡による長期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>"]
    E -->|"得られない・t(11;18)陽性"| G["放射線治療（限局期）"]
    G --> H["進行・症候性なら"]
    H --> I["リツキシマブを含む薬物療法"]

⚠️ 除菌後の組織学的退縮には数か月から1年以上を要することがあり、早期の生検で腫瘍細胞が残っていても直ちに「除菌無効」と判定しない。t(11;18)(q21;q21)陽性例は除菌単独に反応しにくいため、初めから放射線治療や薬物療法を計画に組み込む。除菌不応例・進行例・播種例では、限局期なら病変部位への放射線治療、症候性・播種性ならリツキシマブを含む治療を選ぶ。胃切除を診断・治療の一律な第一選択とはしない。

唾液腺・眼付属器・甲状腺・皮膚など胃以外のMALTリンパ腫では、限局期なら病変部位への放射線治療が中心となる。眼付属器MALTでChlamydia psittaci関連が疑われる例では抗菌薬が試みられることがあるが、反応率は胃MALTの除菌ほど確立していない。DLBCLへ形質転換した部分は、MALTリンパ腫としてではなくDLBCLとして評価・治療する。

鑑別

まとめ

• MALTリンパ腫は遺伝子異常が主因ではなく、H. pylori感染・シェーグレン症候群・橋本甲状腺炎Hashimoto thyroiditis 橋本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本甲状腺炎） などの慢性抗原刺激 chronic antigenic stimulation 慢性抗原刺激（chronic antigenic stimulation） chronic antigenic stimulation（慢性抗原刺激） を背景に後天的MALTが形成され、そこでB細胞クローン B-cell clone B細胞クローン（B-cell clone） B-cell clone（B細胞クローン） が増殖・自律化して生じる。
• リンパ上皮病変lymphoepithelial lesion リンパ上皮病変（lymphoepithelial lesion）lymphoepithelial lesion（リンパ上皮病変） とCD5陰性・CD10陰性・CD23陰性・cyclin D1陰性という「陰性づくし」の免疫形質が診断の要点で、これによりCLL/SLL・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）・マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） と鑑別する。
• t(11;18)(q21;q21) API2::MALT1は胃MALTで最多の転座であり、H. pylori除菌が無効であることを強く予測する。t(14;18)は濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） と同じ表記でも融合パートナー（MALT1 vs BCL2）が異なる別の転座である。
• 胃MALTリンパ腫gastric MALT lymphoma 胃MALTリンパ腫（gastric MALT lymphoma）gastric MALT lymphoma（胃MALTリンパ腫） はH. pylori陽性・限局期なら除菌治療 eradication therapy 除菌治療（eradication therapy） eradication therapy（除菌治療） を第一選択とし、内視鏡・生検で退縮を確認する。除菌不応例・t(11;18)陽性例・進行例では放射線治療やリツキシマブを含む薬物療法を選ぶ。
• 10%未満とされるDLBCLへの形質転換は、急速な腫瘤増大やLDHLDH（lactate dehydrogenase）上昇を契機に疑い、DLBCLとして治療する。