ウイルス・微生物による発がん（腫瘍形成）

🧠 全体像：発癌性 carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity） carcinogenicity（発癌性） の病原体は大きく2通りの手口で癌を起こす——ウイルス癌タンパク HPV E6/E7 ウイルス癌タンパク（HPV E6/E7） HPV E6/E7（ウイルス癌タンパク） 質が直接p53・Rbなどの腫瘍抑制経路を不活化する「乗っ取り型」（HPVHPV（human papillomavirus）、EBVEBV（Epstein-Barr virus））と、慢性炎症・再生を介して間接的に変異を蓄積させる「摩耗wear-and-tear 摩耗（wear-and-tear）wear-and-tear（摩耗） 型」（HBVHBV（hepatitis B virus）/HCVHCV（hepatitis C virus）、H. pylori）である。単独の感染だけでは通常不十分で、追加の変異が必要になる。

概要

発癌性carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity）carcinogenicity（発癌性） 微生物 は、形質転換遺伝子を挿入・発現させることで、また多くは慢性炎症・再生・ROS介在性のDNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷を駆動することで、癌の約15〜20%を引き起こす。単一の感染では通常不十分 — 追加の変異が必要。

発癌性RNAウイルス

• HTLV-1（レトロウイルス、性行為・非経口・授乳で伝播）：TAX遺伝子がp53を阻害しポリクローナル polyclonal ポリクローナル（polyclonal） polyclonal（ポリクローナル） なT細胞増殖を駆動 → 二次変異 → 成人T細胞白血病/リンパ腫（日本南西部 western 西部（western） western（西部） とカリブ海地域〈例：ジャマイカ〉が代表的な高浸淫地域 highly endemic area高浸淫地域（highly endemic area） highly endemic area（高浸淫地域））¹。

発癌性DNAウイルス

⭐ HPVワクチンが浸潤子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） そのものを減らしたことは、独立した2か国の全国登録研究 registry study 登録研究（registry study） registry study（登録研究） で示されている。 スウェーデンの10〜30歳女性1,672,983人の追跡では、17歳未満で4価ワクチンを接種した群の浸潤子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） の調整後罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） 比は0.12（95%CI 0.00-0.34）だった³。イングランドの2価ワクチン国家プログラムでも、12〜13歳で接種した集団の浸潤子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） は未接種コホートに比べ87%（95%CI 72-94）減少していた⁴——前癌病変 precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変） という代替指標ではなく浸潤癌そのものの減少を示した点が共通する。

中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） ではHPV関連（p16免疫染色p16 immunostaining p16免疫染色（p16 immunostaining）p16 immunostaining（p16免疫染色） 陽性で代替）と非関連で予後が大きく異なる。 デンマーク東部 eastern 東部（eastern） eastern（東部） の中咽頭扁平上皮癌 oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC) 中咽頭扁平上皮癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)） oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)（中咽頭扁平上皮癌） 1,542例を対象にした人口ベースの研究では、HPV+/p16+群の5年全生存率 5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存率） は77%だったのに対し、HPV-/p16-群は30%にとどまった⁵。

HBVとHCVは同じ肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） に至っても経路が異なる。 HBVはDNAが宿主ゲノムへ組み込まれるため、肝硬変を経なくても発癌しうる——米国退役軍人省の慢性B型肝炎コホートでは、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 317例のうち30例（9.5%）は診断時に肝硬変を伴っていなかった⁶。一方HCVは基本的に肝硬変を経由する経路で、直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs 直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬） （DAADAA, direct-acting antiviral）でウイルスを排除しても肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） リスクはゼロにならない——DAAでSVRを達成した18,076例の追跡では、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 発症リスクは1年1.1%・2年1.9%・3年2.8%で、肝硬変合併例ではリスクがさらに高く3.6年の追跡でも低下しなかった⁷。

微生物（細菌）による発癌

flowchart TD
    A["H. pylori感染"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic gastritis'>慢性胃炎</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atrophic gastritis'>萎縮性胃炎</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal metaplasia'>腸上皮化生</span>"]
    D --> E["異形成"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric adenocarcinoma'>胃腺癌</span>"]

• ピロリHelicobacter pyloriピロリ（Helicobacter pylori）Helicobacter pylori（ピロリ）：
  • 胃腺癌gastric adenocarcinoma胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌）：慢性胃炎 chronic gastritis慢性胃炎（chronic gastritis） chronic gastritis（慢性胃炎） → 萎縮 → 腸上皮化生intestinal metaplasia腸上皮化生（intestinal metaplasia）intestinal metaplasia（腸上皮化生） → 異形成 → 癌（CagAが寄与）。
  • MALTリンパ腫：抗原刺激 → T細胞駆動のB細胞増殖 → B細胞腫瘍（除菌後に退縮しうる、日本の420例の多施設追跡では77%が除菌単独で治療反応を示した⁸）。

⭐ 発がん性carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性） のある微生物はウイルス・細菌だけではない。 IARCが発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） 確立（Group 1）と認定する生物学的因子には、寄生虫のビルハルツ住血吸虫 Schistosomes住血吸虫（Schistosomes） Schistosomes（住血吸虫）（Schistosoma haematobium）と肝吸虫liver fluke肝吸虫（liver fluke）liver fluke（肝吸虫）（Clonorchis sinensis）・タイ肝吸虫 liver fluke 肝吸虫（liver fluke） liver fluke（肝吸虫） （Opisthorchis viverrini）も含まれる——住血吸虫 Schistosomes 住血吸虫（Schistosomes） Schistosomes（住血吸虫） は膀胱扁平上皮癌、肝吸虫liver fluke 肝吸虫（liver fluke）liver fluke（肝吸虫） 類は胆管癌Cholangiocarcinoma胆管癌（Cholangiocarcinoma）Cholangiocarcinoma（胆管癌）の確立した原因である⁹。

この一覧は更新され続けている。 2025年6月の評価（IARCモノグラフ第139巻）では、D型肝炎ウイルス（肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌））とメルケル細胞ポリオーマウイルスMerkel cell polyomavirusメルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus）Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス）（メルケル細胞癌Merkel cell carcinomaメルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌））がGroup 1と評価され、ヒトサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）はGroup 2B（発がん性carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性） がある可能性がある）とされた¹⁰。第100B巻（2012年）の一覧だけで「発がん性carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性） ウイルス」を数えると、この2つが漏れる。

💡 ポイント： HPV E6→p53、E7→Rb（子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌））。EBV LMP-1→NF-κB（Burkitt t(8;14)、上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌））。HBV/HCV → 慢性炎症を介しHCCHCC（hepatocellular carcinoma）。HTLV-1 TAX → 成人T細胞白血病adult T-cell leukemia成人T細胞白血病（adult T-cell leukemia）adult T-cell leukemia（成人T細胞白血病）。H. pylori → 胃腺癌gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌） （化生–異形成）＋MALTリンパ腫（除菌で退縮）。

まとめ

• 発癌性carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity）carcinogenicity（発癌性） 微生物は癌の約15〜20%を占め、癌タンパク質の直接的な発現誘導 induction of gene expression 発現誘導（induction of gene expression） induction of gene expression（発現誘導） と、慢性炎症・再生・ROSを介した間接的なDNA損傷の2つの経路で働く。
• HPV高リスク型 high-risk HPV 高リスク型（high-risk HPV） high-risk HPV（高リスク型） はE6でp53を、E7でRbを不活化し子宮頸癌 cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌）・肛門性器癌Anogenital cancer肛門性器癌（Anogenital cancer）Anogenital cancer（肛門性器癌）・中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） を起こす（喉頭癌laryngeal cancer 喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌） との関連は限定的な証拠）。EBVはLMP-1でNF-κB/JAK-STATを活性化しBurkittリンパ腫 Burkitt lymphomaBurkittリンパ腫（Burkitt lymphoma） Burkitt lymphoma（Burkittリンパ腫）・Hodgkin・上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma 上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌） に関与する。
• HBV/HCVは慢性肝炎 chronic hepatitis 慢性肝炎（chronic hepatitis） chronic hepatitis（慢性肝炎） による傷害・再生・ROSとウイルス蛋白によるシグナル活性化を介して肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） を引き起こす。HTLV-1HTLV-1（human T-cell leukemia virus type 1）はTAX遺伝子がp53を阻害し成人T細胞白血病adult T-cell leukemia成人T細胞白血病（adult T-cell leukemia）adult T-cell leukemia（成人T細胞白血病）/リンパ腫を起こす。
• H. pyloriは慢性胃炎 chronic gastritis 慢性胃炎（chronic gastritis） chronic gastritis（慢性胃炎） →萎縮→腸上皮化生 intestinal metaplasia 腸上皮化生（intestinal metaplasia） intestinal metaplasia（腸上皮化生） →異形成→胃腺癌 gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma） gastric adenocarcinoma（胃腺癌） という経過をたどるほか、抗原刺激によるMALTリンパ腫を起こす（除菌後に退縮しうる）。
• HPVワクチンはスウェーデン・英国の全国登録研究 registry study 登録研究（registry study） registry study（登録研究） で浸潤子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） そのものの減少を示し、HPV関連中咽頭癌 oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer） oropharyngeal cancer（中咽頭癌） はp16免疫染色 p16 immunostaining p16免疫染色（p16 immunostaining） p16 immunostaining（p16免疫染色） 陽性を代替指標として非関連例より予後良好である。HBVは肝硬変を経ずに、HCVは基本的に肝硬変を経由して肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） を起こし、DAAでHCVを排除してもそのリスクはゼロにならない。住血吸虫Schistosomes 住血吸虫（Schistosomes）Schistosomes（住血吸虫） は膀胱扁平上皮癌 squamous cell carcinoma of the bladder膀胱扁平上皮癌（squamous cell carcinoma of the bladder） squamous cell carcinoma of the bladder（膀胱扁平上皮癌）、肝吸虫liver fluke 肝吸虫（liver fluke）liver fluke（肝吸虫） 類は胆管癌 Cholangiocarcinoma 胆管癌（Cholangiocarcinoma） Cholangiocarcinoma（胆管癌） の確立した原因である。IARCは2025年の第139巻でD型肝炎ウイルスとメルケル細胞ポリオーマウイルス Merkel cell polyomavirus メルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus） Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス） をGroup 1と評価した。