移植後リンパ増殖性疾患

🧠 全体像：移植後リンパ増殖性疾患post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD移植後リンパ増殖性疾患（post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD）post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD（移植後リンパ増殖性疾患）は、固形臓器移植・同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）後に生じる悪性腫瘍の中でもっとも頻度が高い一群である。学習の幹は「移植後免疫抑制でEBV特異的細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）の監視が緩む→潜伏感染B細胞の増殖が野放しになり反応性過形成reactive hyperplasia反応性過形成（reactive hyperplasia）reactive hyperplasia（反応性過形成）から悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）まで連続したスペクトラムを形成する→EBV血清学的不一致という最大の危険因子でリスクを見積もり、WHO分類の4群のどこに位置するかで挙動が変わる→診断は必ず生検で確定し、治療は免疫抑制の減量を起点にリツキシマブ、反応不十分なら化学免疫療法へと階段stairs; step (stepwise)階段（stairs; step (stepwise)）stairs; step (stepwise)（階段）状に強度を上げる」という一本の流れである。

概要

PTLDは固形臓器移植または同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）後、免疫抑制下に生じるリンパ球（大部分はB細胞）の異常増殖性疾患Proliferative Diseases増殖性疾患（Proliferative Diseases）Proliferative Diseases（増殖性疾患）群の総称であり、単一の疾患名ではなく反応性過形成reactive hyperplasia反応性過形成（reactive hyperplasia）reactive hyperplasia（反応性過形成）から悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）までを含む病理学的スペクトラムを指す。B/14 ウイルス・微生物による発がんで扱う「乗っ取り型」発癌の代表例であるEBVが中心的な病因で、免疫抑制がなければ排除されるはずの潜伏感染B細胞が増殖する点が、他の移植後悪性腫瘍と一線を画す。

危険因子・疫学

固形臓器移植の維持免疫抑制は一般にカルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・ミコフェノール酸mycophenolic acidミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸）系薬・副腎皮質ステロイドの組み合わせで、この強度と期間がPTLDリスクを規定する。

病態

flowchart TD
    A["EBV潜伏感染B細胞"] --> B["移植後免疫抑制でEBV特異的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>が減弱"]
    B --> C["潜伏感染B細胞の増殖を抑える<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune surveillance'>免疫監視</span>が破綻"]
    C --> D["LMP-1がCD40シグナルを模倣しNF-κB/JAK-STAT経路を活性化"]
    D --> E["BCL2上昇による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Evading apoptosis'>アポトーシス回避</span><br>EBNA-2による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>誘導"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyclonal'>多クローン性</span>増殖から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal proliferation'>クローン性増殖</span>へ進展"]
    F --> G["PTLD"]

💡 免疫正常者ではCD8陽性T細胞CD8-positive T cellCD8陽性T細胞（CD8-positive T cell）CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞）が感染B細胞を速やかに制御するが、PTLDでは移植後免疫抑制によりこの制御が働かない点が、同じ潜伏感染B細胞を土台にする伝染性単核球症infectious mononucleosis伝染性単核球症（infectious mononucleosis）infectious mononucleosis（伝染性単核球症）との本質的な違いである。

⚠️ EBV陰性PTLDの成因etiology成因（etiology）etiology（成因）は未確定で、長期の免疫抑制や検出感度の限界など複数の仮説があるにとどまる。

WHO分類

WHO造血器腫瘍分類第5版（2022年）は、PTLDを移植歴という免疫不全背景を明示する多要素の命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）（組織診histology組織診（histology）histology（組織診）断＋EBV陽性/陰性＋臨床背景）へ整理したが、実地で使う4つの病理学的区分自体は従来から引き継がれる。

⚠️ 単形性monomorphic単形性（monomorphic）monomorphic（単形性）PTLDのB細胞型はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）と組織学的に区別できないことが多く、移植歴の確認が診断の前提になる。同様にT/NK細胞型はバーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）と、古典的Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫）型はホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）との鑑別を要する。

臨床像

非特異的な発熱・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少など、疑わなければ見逃す症候で発症することが多く、「疑うこと」自体が診断の第一歩になる。リンパ節腫脹に加え、de novoの非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）と異なり節外病変の頻度が高く、移植臓器そのもの、消化管、中枢神経、肝、肺に病変を生じやすい。

⚠️ 移植臓器の機能障害は拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）と紛らわしい。腎移植後のCr上昇や肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）後の肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）をみたら、拒絶だけでなくPTLDも鑑別に挙げて評価する。

診断

組織生検が必須で、画像所見や末梢血検査だけで確定診断としない。生検組織ではEBER（EBV潜伏感染細胞に高発現する非翻訳RNA）のin situハイブリダイゼーションhybridizationハイブリダイゼーション（hybridization）hybridization（ハイブリダイゼーション）（EBER-ISH）でEBV陽性/陰性を確認し、免疫染色とクローナリティ解析clonality analysisクローナリティ解析（clonality analysis）clonality analysis（クローナリティ解析）で病型を確定する。

末梢血EBV DNA量の定量モニタリングは高リスク患者の追跡や治療反応評価に有用だが、測定検体や施設間のアッセイ差もあり、単独の値だけでPTLDの有無を診断できない点が限界である。上昇傾向は生検を急ぐ根拠にはなっても、それ自体を診断とはしない。病期評価にはFDG-PET/CTFDG PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）FDG PET/CT（FDG-PET/CT）が標準的でCT単独より病変検出感度に優れ、中枢神経病変を疑う症候があれば造影MRIと髄液細胞診を追加する。

予防・先制治療

EBV高リスク患者（ドナー陽性・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）陰性）は移植後に定期的な末梢血EBV DNA量モニタリングを行い、上昇時には免疫抑制の減量を先行させる先制的戦略が中心になる。同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）領域では減量だけで制御できない場合に先制的リツキシマブ投与へ進む考え方があるが、固形臓器移植では後方視的retrospectively後方視的（retrospectively）retrospectively（後方視的）研究にとどまり位置づけは確立していない。

⚠️ 抗ウイルス薬によるPTLD一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防）の有効性はメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）で示されておらず、ルーチンには推奨されない。

治療

flowchart TD
    A["生検でPTLDを確定診断"] --> B["まず免疫抑制を減量"]
    B --> C{"反応は十分か"}
    C -->|"十分（非破壊性病変・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pleomorphism'>多形性</span>PTLDで反応しやすい）"| D["経過観察を継続"]
    C -->|"不十分"| E["リツキシマブを導入"]
    E --> F{"導入後の反応は"}
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete response, CR'>完全奏効</span>"| G["リツキシマブ単独で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='consolidation (therapy)'>地固め</span>"]
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='partial response, PR'>部分奏効</span>・無効"| H["化学免疫療法（R-CHOPなど）へ移行"]
    H --> I["難治例はEBV特異的T細胞療法・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='local therapy'>局所療法</span>を検討"]

治療は段階的に強度を上げることが要である。第一歩は移植片graft移植片（graft）graft（移植片）の拒絶リスクとのバランスをとりながらの免疫抑制減量で、非破壊性病変・多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）PTLDでは単独でも寛解しうる。反応不十分な例には抗CD20抗体リツキシマブを導入し、完全奏効complete response, CR完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効）なら追加投与で地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）、部分奏効partial response, PR部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効）・無効ならシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）併用のR-CHOPなど化学免疫療法へ進む、層別化された逐次治療が標準的である。限局病変localized disease限局病変（localized disease）localized disease（限局病変）には外科的切除・放射線治療も選択肢になる。

免疫抑制減量・リツキシマブ・化学免疫療法のいずれにも抵抗する再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）には、ドナーEBV特異的細胞傷害性Tリンパ球を用いた同種細胞homologous cells同種細胞（homologous cells）homologous cells（同種細胞）療法（タベレクルユーセルなど）が選択肢になる。欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA)欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁）は2022年に既治療のEBV陽性PTLDに対しこの細胞療法を承認しており、承認の可否・条件は国・地域で異なる。

⚠️ 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）後のPTLDは、化学療法が生着不全graft failure生着不全（graft failure）graft failure（生着不全）・遷延性好中球減少を招きやすいため、リツキシマブ単独投与を優先することが多い。

予後

予後は病型（非破壊性病変・多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）PTLDが良好、単形性monomorphic単形性（monomorphic）monomorphic（単形性）PTLDやT/NK細胞型は不良になりやすい）、EBV陽性/陰性、早発型early onset早発型（early onset）early onset（早発型）か遅発型late onset遅発型（late onset）late onset（遅発型）か、国際予後指標International Prognostic Index, IPI国際予後指標（International Prognostic Index, IPI）International Prognostic Index, IPI（国際予後指標）（年齢・病期・LDH・全身状態・節外病変数number of extranodal sites節外病変数（number of extranodal sites）number of extranodal sites（節外病変数））などで層別化される。ただしIPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）はもともと非免疫抑制患者の非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）向けの指標で、免疫抑制下のPTLD患者では予測精度が劣る可能性があり、単独の点数だけで治療強度を決めない。リツキシマブを組み込んだ逐次治療の普及で、生存成績は以前より改善している。

まとめ

• PTLDは移植後免疫抑制でEBV特異的細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）の監視が緩み、潜伏感染B細胞が増殖する疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）で、移植後に生じる悪性腫瘍の中で頻度が高い。
• 最大の危険因子はEBV血清学的不一致で、小児移植や腸管・肺・心臓移植heart transplantation心臓移植（heart transplantation）heart transplantation（心臓移植）、強力な免疫抑制、CMV共感染coinfection共感染（coinfection）coinfection（共感染）、移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）でリスクが上がる。
• WHO分類は非破壊性病変・多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）PTLD・単形性monomorphic単形性（monomorphic）monomorphic（単形性）PTLD（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）型が最多）・古典的Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫）型の4群からなり、診断は生検・EBER-ISH・クローナリティ解析clonality analysisクローナリティ解析（clonality analysis）clonality analysis（クローナリティ解析）で確定する。
• 末梢血EBV DNA量は監視・経過観察に有用だが単独では診断できず、抗ウイルス薬による一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防）の有効性は確立していない。
• 治療は免疫抑制減量を起点に、リツキシマブ、反応不十分なら化学免疫療法へと階段stairs; step (stepwise)階段（stairs; step (stepwise)）stairs; step (stepwise)（階段）状に強度を上げる層別化された逐次治療が中心で、難治例ではEBV特異的T細胞療法も選択肢になる。