移植関連血栓性微小血管症

🧠 全体像：移植関連血栓性微小血管症 transplant-associated thrombotic microangiopathy 移植関連血栓性微小血管症（transplant-associated thrombotic microangiopathy） transplant-associated thrombotic microangiopathy（移植関連血栓性微小血管症） （TA-TMATA-TMA, transplant-associated thrombotic microangiopathy）は、前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）・カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・GVHDGVHD（graft-versus-host disease (GVHD)）・感染といった複数の打撃 blow 打撃（blow） blow（打撃） が微小血管内皮に積み重なり、補体活性化complement activation 補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） を伴って全身の細小血管 microvascular 細小血管（microvascular） microvascular（細小血管） に血栓が形成される病態である。TTPのようにADAMTS13という単一の分子で説明できず、「血小板減少と溶血」だけを待っていると診断が遅れる。腎を中心とする臓器障害・高血圧・蛋白尿という臓器側の変化のほうが先に出ることを知っているかどうかが分かれ目になる。

位置づけ——二次性TMAの一つだが、治療は原因除去だけでは足りない

血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）は、微小血管の内皮障害 endothelial injury 内皮障害（endothelial injury） endothelial injury（内皮障害） によって微小血管障害性溶血性貧血 microangiopathic hemolytic anemia, MAHA微小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） microangiopathic hemolytic anemia, MAHA（微小血管障害性溶血性貧血）・血小板消費・臓器虚血organ ischemia 臓器虚血（organ ischemia）organ ischemia（臓器虚血） が生じる症候群の総称で、TA-TMAはそのうち造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） に続発する二次性TMA secondary thrombotic microangiopathy 二次性TMA（secondary thrombotic microangiopathy） secondary thrombotic microangiopathy（二次性TMA） に分類される。同じ二次性でも、薬剤性TMAdrug-induced thrombotic microangiopathy 薬剤性TMA（drug-induced thrombotic microangiopathy）drug-induced thrombotic microangiopathy（薬剤性TMA） が被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止で改善しうるのに対し、TA-TMAは複数の内皮傷害 endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury） endothelial injury（内皮傷害） 因子が同時に働いているため、原因を一つ外しただけでは止まらないことが多い。

TA-TMAは、前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による内皮毒性 endothelial toxicity内皮毒性（endothelial toxicity） endothelial toxicity（内皮毒性）、GVHD予防に用いるカルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）・シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA））やmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））、GVHDそのもの、感染、さらに内皮機能や補体制御に関わる遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） といった複数の侵襲が重なって発症すると考えられている。その結果として微小血管に炎症性・血栓形成性thrombogenic血栓形成性（thrombogenic）thrombogenic（血栓形成性）・アポトーシス促進性 facilitatory 促進性（facilitatory） facilitatory（促進性） の環境ができ、血栓が形成される¹。

💡 「内皮障害合併症endothelial injury complication内皮障害合併症（endothelial injury complication）endothelial injury complication（内皮障害合併症）」という括りで捉える。 肝類洞閉塞症候群SOS/VOD肝類洞閉塞症候群（SOS/VOD）SOS/VOD（肝類洞閉塞症候群）・毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群）・生着症候群engraftment syndrome生着症候群（engraftment syndrome）engraftment syndrome（生着症候群）と TA-TMA は、いずれも移植後早期の内皮傷害 endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury） endothelial injury（内皮傷害） を共通の土台とする。SOS と TA-TMA は併発しうるので、片方を診断したら他方も探す。

診断——2023年の国際統一基準

長らく診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） が施設ごとに乱立し、報告される発症率が0.8〜36%と大きくばらついていた。2023年に EBMT・ASTCT・APBMT・CIBMTR の合同パネルが基準を統一した¹。

⭐ 7項目のうち4項目以上が、14日以内に2回認められれば診断する。 腎・消化管の組織生検 tissue biopsy 組織生検（tissue biopsy） tissue biopsy（組織生検） で確定させることもできるが、生検は診断に必須ではない¹。

💡 高血圧・蛋白尿・可溶性C5b-9soluble C5b-9 可溶性C5b-9（soluble C5b-9）soluble C5b-9（可溶性C5b-9） という「血算に出ない3項目」が基準に入っている点が要になる。実際、小児・若年成人の前向きコホートでは、LDH上昇・尿定性urinalysis (dipstick / qualitative) 尿定性（urinalysis (dipstick / qualitative)）urinalysis (dipstick / qualitative)（尿定性） の蛋白尿・高血圧が最も早期に現れる指標であった²。血小板減少と破砕赤血球 schistocyte 破砕赤血球（schistocyte） schistocyte（破砕赤血球） がそろうのを待つと手遅れになる。

⚠️ 末梢血の破砕赤血球 schistocyte 破砕赤血球（schistocyte） schistocyte（破砕赤血球） が出ないTA-TMAがある。 破砕赤血球schistocyte 破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球） は7項目の1つにすぎず、これを必須条件のように扱うと診断を落とす。

高リスク層の層別化

同じTA-TMAでも予後は一様ではない。統一基準は、次のいずれかがあれば非再発死亡non-relapse mortality 非再発死亡（non-relapse mortality）non-relapse mortality（非再発死亡） の危険が高い高リスクTA-TMAとして層別化するよう求めている¹。

• 可溶性C5b-9soluble C5b-9 可溶性C5b-9（soluble C5b-9）soluble C5b-9（可溶性C5b-9） の高値
• LDHが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍以上
• 尿蛋白クレアチニン比urine protein-to-creatinine ratio 尿蛋白クレアチニン比（urine protein-to-creatinine ratio）urine protein-to-creatinine ratio（尿蛋白クレアチニン比） が1 mg/mg以上
• 多臓器機能障害multiple organ dysfunction多臓器機能障害（multiple organ dysfunction）multiple organ dysfunction（多臓器機能障害）
• grade II〜IVの急性GVHD acute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD） の合併
• 細菌またはウイルス感染の合併

この層別化の原型は2014年の前向き研究にある。造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） を受けた小児・若年成人100例を連続的に評価したところ39例（39%）が当時のTMATMA（thrombotic microangiopathy）基準を満たし、TMA群の移植後1年非再発死亡 non-relapse mortality 非再発死亡（non-relapse mortality） non-relapse mortality（非再発死亡） 率は43.6%（非TMA群7.8%）であった。さらにTMA診断時点で蛋白尿と血中可溶性C5b-9 soluble C5b-9 可溶性C5b-9（soluble C5b-9） soluble C5b-9（可溶性C5b-9） 上昇の両方がある例の1年生存は20%未満であったのに対し、どちらも認めなかったTMA例は全例が生存した²。

鑑別

flowchart TD
    A["移植後の血小板減少・貧血・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase'>LDH</span>上昇"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADAMTS13 activity'>ADAMTS13活性</span>は10%未満か"}
    B -->|"はい"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombotic thrombocytopenic purpura'>TTP</span>を考える<br>（移植後にはまれ）"]
    B -->|"いいえ（活性は保たれる）"| D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test, DAT'>直接抗グロブリン試験</span>は"}
    D -->|"陽性"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune hemolysis'>自己免疫性溶血</span>・<br>ドナー由来<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alloantibody'>同種抗体</span>を考える"]
    D -->|"陰性"| F{"高血圧・蛋白尿・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal impairment'>腎機能障害</span>はあるか"}
    F -->|"あり"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transplant-associated thrombotic microangiopathy'>TA-TMA</span>を積極的に疑い<br>統一基準の7項目を評価する"]
    F -->|"なし"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated intravascular coagulation'>DIC</span>・敗血症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-induced thrombocytopenia'>薬剤性血小板減少</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='graft failure'>生着不全</span>を検討する"]

⚠️ 溶血がすべて免疫性ではない。 移植後の溶血では直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験）がまず引かれるが、TA-TMAの溶血は機械的破砕 fragmentation 破砕（fragmentation） fragmentation（破砕） であり同試験は陰性である。陽性なら主要・副次ABO不適合 ABO incompatibility ABO不適合（ABO incompatibility） ABO incompatibility（ABO不適合） に伴う同種免疫性溶血 alloimmune hemolysis 同種免疫性溶血（alloimmune hemolysis） alloimmune hemolysis（同種免疫性溶血） や薬剤性を考える。

治療

統一基準を作った合同パネルは、治療については検討の対象から外している（臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） への登録を勧めるにとどまる）¹。実地では次の柱が組み合わされる。

1. 支持療法と誘因の是正——血圧の厳格な管理、腎機能に応じた輸液・電解質管理electrolyte management電解質管理（electrolyte management）electrolyte management（電解質管理）、感染の治療、GVHDの制御。
2. カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・mTOR阻害薬mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） の減量または変更——GVHD制御との綱引きになるため、単純な中止が常に正しいわけではない。
3. 補体阻害——高リスク例に対する介入の中心。

⭐ 補体阻害が予後を変えうる。 可溶性C5b-9soluble C5b-9 可溶性C5b-9（soluble C5b-9）soluble C5b-9（可溶性C5b-9） 高値と尿蛋白クレアチニン比 urine protein-to-creatinine ratio 尿蛋白クレアチニン比（urine protein-to-creatinine ratio） urine protein-to-creatinine ratio（尿蛋白クレアチニン比） 1 mg/mg以上を要件とした高リスクTA-TMAの小児・若年成人21例（評価例は全例が多臓器機能障害 multiple organ dysfunction 多臓器機能障害（multiple organ dysfunction） multiple organ dysfunction（多臓器機能障害） を伴った）に、強化した負荷・導入・維持の三相からなるエクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）を最長24週投与した前向き多施設研究 multicenter study 多施設研究（multicenter study） multicenter study（多施設研究） では、診断6か月後の生存が71%、移植後1年生存が62%で、生存15例のうち11例（73%）が臓器機能を完全に回復した³。

💡 エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） はC5を阻害して終末経路 terminal complement pathway 終末経路（terminal complement pathway） terminal complement pathway（終末経路） （膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体））を止める。 一方、レクチン経路lectin pathway レクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路） の起点にあるMASP-2MASP-2（mannan-binding lectin serine protease 2）を阻害するナルソプリマブnarsoplimabナルソプリマブ（narsoplimab）narsoplimab（ナルソプリマブ）（Yartemlea）が、米国で2歳以上の小児および成人のTA-TMAを適応として承認されている（2025年12月23日付の承認書。迅速承認accelerated approval 迅速承認（accelerated approval）accelerated approval（迅速承認） ではなく通常承認で、承認書の全文に accelerated approval は現れない）⁴。体重50 kg以上で370 mg、50 kg未満で4 mg/kgを30分かけて週1回点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） し、反応が不十分なら週2回へ増やす。単群試験single-arm trial 単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験） の成人28例で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 60.7%（17/28）・100日生存73.4%、拡大アクセスプログラムexpanded access program 拡大アクセスプログラム（expanded access program）expanded access program（拡大アクセスプログラム） の評価可能19例で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 68.4%・100日生存73.7%であった⁵。

⚠️ ナルソプリマブnarsoplimab ナルソプリマブ（narsoplimab）narsoplimab（ナルソプリマブ） が使えるかどうかは国で分かれる。 EUでは、欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） が2026年6月25日にYartemleaの販売承認の拒否を勧告（意見の状態はNegative）し、2026年7月15日付の更新で申請者 applicant 申請者（applicant） applicant（申請者） Omeros Ireland Limitedが再審査を請求した段階にある⁶。拒否の理由は安全性ではなく有効性の立証不足で、①主要試験がプラセボ対照 placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled） placebo-controlled（プラセボ対照） も実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） 対照も持たず併用薬の影響と区別できない、②試験実施中の変更・有効性の測定法・用量選択dose choice 用量選択（dose choice）dose choice（用量選択） に懸念がある、③文献上の他の治療も同様の成績を示す、④外部対照 external control 外部対照（external control） external control（外部対照） との生存比較では効果を確認できない、⑤小児は用量を裏づけるデータが乏しく、成人で有益性が示されていない以上は外挿できない、と整理されている⁶。⭐ 単群試験single-arm trial 単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験） の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） をそのまま「効く証拠」と読まない——上の60.7%・68.4%という数字は、まさにこの点を理由に規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） の一方から不十分と判断された数字である。

⚠️ 補体阻害は感染の危険を上げる。 ナルソプリマブnarsoplimab ナルソプリマブ（narsoplimab）narsoplimab（ナルソプリマブ） の試験では36%に敗血症・肺炎・菌血症・ウイルス感染・真菌感染などの重篤な感染が生じている⁵。もともと免疫不全状態 immunocompromised state 免疫不全状態（immunocompromised state） immunocompromised state（免疫不全状態） にある移植患者に補体阻害を重ねるので、感染監視と予防を並行させる。

⚠️ 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） はTA-TMAの標準治療ではない。 ADAMTS13の重度欠乏を機序としないため、TTPTTP（thrombotic thrombocytopenic purpura）と同じ発想で血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） に頼らない。

予後

半数を超える患者が多臓器機能障害 multiple organ dysfunction 多臓器機能障害（multiple organ dysfunction） multiple organ dysfunction（多臓器機能障害） へ進行し、移植後1年の死亡率は通常50%を超える¹。診断時期の中央値は移植後22〜100日で、多くは移植後100日以前に起こる。腎障害は長期に残りうるため、生存例でも急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）後の腎機能・血圧・蛋白尿を追跡する。

まとめ

• TA-TMAは前処置 conditioning前処置（conditioning） conditioning（前処置）・カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・GVHD・感染などが微小血管内皮に重なって起こる内皮障害合併症 endothelial injury complication 内皮障害合併症（endothelial injury complication） endothelial injury complication（内皮障害合併症） で、補体活性化complement activation 補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） が病態の中心にある。
• ⭐ 2023年の国際統一基準では、貧血・血小板減少・LDH高値・破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）・高血圧・可溶性C5b-9soluble C5b-9 可溶性C5b-9（soluble C5b-9）soluble C5b-9（可溶性C5b-9） 高値・尿蛋白クレアチニン比urine protein-to-creatinine ratio 尿蛋白クレアチニン比（urine protein-to-creatinine ratio）urine protein-to-creatinine ratio（尿蛋白クレアチニン比） 1 mg/mg以上の7項目のうち4項目以上が14日以内に2回で診断する。生検は必須ではない。
• ⭐ 早期に現れるのはLDH上昇・蛋白尿・高血圧であり、破砕赤血球schistocyte 破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球） と血小板減少がそろうのを待たない。
• 高リスク（可溶性C5b-9soluble C5b-9 可溶性C5b-9（soluble C5b-9）soluble C5b-9（可溶性C5b-9） 高値、LDHが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍以上、尿蛋白クレアチニン比urine protein-to-creatinine ratio 尿蛋白クレアチニン比（urine protein-to-creatinine ratio）urine protein-to-creatinine ratio（尿蛋白クレアチニン比） 1 mg/mg以上、多臓器機能障害multiple organ dysfunction多臓器機能障害（multiple organ dysfunction）multiple organ dysfunction（多臓器機能障害）、grade II〜IVの急性GVHD acute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD）、感染）に層別化して介入を急ぐ。
• ADAMTS13活性ADAMTS13 activity ADAMTS13活性（ADAMTS13 activity）ADAMTS13 activity（ADAMTS13活性） は保たれ、直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT 直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験） は陰性——ここがTTPおよび免疫性溶血との分かれ目になる。
• 治療は支持療法・誘因の是正に補体阻害（エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）、MASP-2阻害薬ナルソプリマブ narsoplimabナルソプリマブ（narsoplimab） narsoplimab（ナルソプリマブ））を組み合わせる。血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） は標準治療ではない。
• ⚠️ ナルソプリマブnarsoplimab ナルソプリマブ（narsoplimab）narsoplimab（ナルソプリマブ） の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の位置づけは国で割れている。 米国は2025年12月にTA-TMAを適応として通常承認したが、EUEU（European Union）は2026年6月に販売承認の拒否を勧告し（単群試験single-arm trial 単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験） による有効性の立証不足が理由）、同年7月から再審査の段階にある。
• 半数超が多臓器機能障害 multiple organ dysfunction 多臓器機能障害（multiple organ dysfunction） multiple organ dysfunction（多臓器機能障害） へ進み、1年死亡率は50%を超える。