生着症候群

🧠 全体像：生着症候群 engraftment syndrome 生着症候群（engraftment syndrome） engraftment syndrome（生着症候群） （ES）は、その名のとおり好中球生着neutrophil engraftment 好中球生着（neutrophil engraftment）neutrophil engraftment（好中球生着） のタイミングで起こるサイトカイン介在性の炎症症候群である。発熱・皮疹・非心原性肺水腫noncardiogenic pulmonary edema 非心原性肺水腫（noncardiogenic pulmonary edema）noncardiogenic pulmonary edema（非心原性肺水腫） という三徴を軸に、下痢・肝腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・体重増加を伴うこともある¹。⭐ 「生着engraftment 生着（engraftment）engraftment（生着） ＝良いニュース」とは限らない。 好中球が戻ってくる同じタイミングで、サイトカインの奔流が全身の炎症反応を引き起こす——これがESの本質であり、自家移植autograft 自家移植（autograft）autograft（自家移植） でも起こるという点がGVHD（同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） 特有）との決定的な違いになる。

位置づけ——内皮障害合併症の仲間

移植後早期に起こる炎症・内皮傷害endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害） を土台とする合併症群の一つで、肝類洞閉塞症候群SOS/VOD肝類洞閉塞症候群（SOS/VOD）SOS/VOD（肝類洞閉塞症候群）・毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群）・移植関連血栓性微小血管症transplant-associated thrombotic microangiopathy 移植関連血栓性微小血管症（transplant-associated thrombotic microangiopathy）transplant-associated thrombotic microangiopathy（移植関連血栓性微小血管症） （TA-TMATA-TMA, transplant-associated thrombotic microangiopathy）と同じ時期に、同じ「前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） ＋サイトカイン」という土台の上に起こりうる。💡 これらは互いに排他的ではなく、同一患者に重複して起こることがある。

病態生理：好中球生着というタイミングが引き金になる

前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） と好中球減少期を経て好中球が回復してくる過程で、免疫調節に異常が生じる。IL-1・TNFTNF（tumour necrosis factor）α・IFN-γ・IL-12などの炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が誘導されて抗原提示とT細胞活性化が亢進する一方、制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） が機能不全に陥り、自己反応性の細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） が組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） を来す¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span><br>＋好中球減少期"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil engraftment'>好中球生着</span><br>（骨髄からの急速な回復）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>誘導<br>IL-1・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>α・IFN-γ・IL-12"]
    C --> D["抗原提示・T細胞活性化 亢進"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory T cell (Treg)'>制御性T細胞</span>の機能不全"]
    D --> F["自己反応性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span><br>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"]
    E --> F
    F --> G["発熱・皮疹・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='noncardiogenic pulmonary edema'>非心原性肺水腫</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='engraftment syndrome'>生着症候群</span>）"]

⭐ 自家移植autograft 自家移植（autograft）autograft（自家移植） でも同種移植 allograft 同種移植（allograft） allograft（同種移植） と同等以上に起こる。 発症率は自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） で8〜50%、同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） で10〜77%と報告され¹、同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） 後の統合発症率はメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で約35.4%である²。⚠️ HLAHLA（human leukocyte antigen）不一致もドナーT細胞も無い自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） で起こることが、ESがGVHDGVHD（graft-versus-host disease (GVHD)）と機序的に異なる証拠になる——自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） では「同種免疫alloimmunization同種免疫（alloimmunization）alloimmunization（同種免疫）」ではなく、好中球生着neutrophil engraftment 好中球生着（neutrophil engraftment）neutrophil engraftment（好中球生着） そのものに伴うサイトカインストーム cytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm） cytokine storm（サイトカインストーム）が主因であることを示している。

臨床像

好中球生着neutrophil engraftment 好中球生着（neutrophil engraftment）neutrophil engraftment（好中球生着） の前後（好中球生着neutrophil engraftment 好中球生着（neutrophil engraftment）neutrophil engraftment（好中球生着） 日の前2日〜後2日ごろ）に、発熱を中心とする急性の炎症所見が出現する。

¹

診断——Spitzer基準とMaiolino基準

Spitzer基準（2001）

大基準major criteria大基準（major criteria）major criteria（大基準）（いずれか1つ以上）と小基準minor criteria小基準（minor criteria）minor criteria（小基準）（いずれか1つ以上）の組合せで診断する。

⭐ 大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 1つ＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1つで診断する。 発熱だけでは足りず、皮疹・下痢のいずれかと、臓器障害系の所見が要る¹。

Maiolino基準（2003）——臓器障害を問わない簡略版

Maiolino基準は、Spitzer基準と同じ発熱・下痢・皮疹という全身炎症所見を土台にしながら、肺・肝・腎・脳症といった臓器障害の項目を除いた簡略版である¹。

💡 どちらを使うかで陽性率が変わる。 臓器障害を必須としないMaiolino基準のほうが感度は高くなりやすく、研究間の発症率の幅（自家autologous 自家（autologous）autologous（自家） 8〜50%、同種homologous 同種（homologous）homologous（同種） 10〜77%）の一因は、どちらの基準を採用したかのばらつきにもある。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil engraftment'>好中球生着</span>前後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-infectious'>非感染性</span>発熱"] --> B{"皮疹（25%超）または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-infectious'>非感染性</span>下痢はあるか"}
    B -->|"なし"| C["ESは考えにくい<br>感染症を最優先に除外"]
    B -->|"あり"| D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='noncardiogenic pulmonary edema'>非心原性肺水腫</span>・体重増加・<br>肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal impairment'>腎機能障害</span>・脳症のいずれかがあるか"}
    D -->|"あり"| E["Spitzer基準で診断"]
    D -->|"なし"| F["Maiolino基準でのみ診断可"]

鑑別

⚠️ 最優先で除外するのは感染症である。 ESは定義上「非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）」の発熱・下痢・皮疹であり、血液培養・画像などで感染を除外して初めて診断できる¹。

⚠️ ESとaGVHDは同じ時期に同時に起こりうる。 同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） 後にESを発症した患者は急性・慢性GVHDのリスクも非再発死亡 non-relapse mortality 非再発死亡（non-relapse mortality） non-relapse mortality（非再発死亡） 率も高いことがメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で示されており²、「ESと診断できたからGVHDは無い」とは言えない。

治療——ステロイドへの反応が診断的にも重要

⭐ メチルプレドニゾロンmethylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） が治療の中心で、反応は速い。 標準治療はメチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）1〜1.5 mg/kg/日を症状消失まで投与し、通常2〜3日で改善する。その後プレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） 40〜50 mg/日の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） へ2〜3日かけて減量する¹。

💡 早期に少量から始める方法も支持されている。 メチルプレドニゾロンmethylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 1 mg/kg/日を3日間投与したのち0.5 mg/kg/日まで5〜7日かけて漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する早期治療は、ES関連合 association 連合（association） association（連合） 併症の減少と早期回復に有意に関連した¹。

⚠️ ステロイドは感染除外のあとに使う。 ESの診断自体が「非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）」を前提とするため、感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） が否定できないままステロイドを開始すると感染症を増悪させる。

支持療法として、非心原性肺水腫noncardiogenic pulmonary edema 非心原性肺水腫（noncardiogenic pulmonary edema）noncardiogenic pulmonary edema（非心原性肺水腫） に対する酸素化管理・利尿、重症例での呼吸不全に対する呼吸管理を行う。急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）へ進展する重症例もある。

予後

ESを発症した患者は発症しなかった患者より生存が不良であった¹。同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） では、ESを発症した患者は急性・慢性GVHDのリスクと非再発死亡 non-relapse mortality 非再発死亡（non-relapse mortality） non-relapse mortality（非再発死亡） 率がいずれも高い²。⭐ 早期の鑑別（感染症・aGVHDの除外）と速やかなステロイド開始が重症化と死亡を防ぐ鍵である¹。

まとめ

• 生着症候群engraftment syndrome 生着症候群（engraftment syndrome）engraftment syndrome（生着症候群） （ES）は好中球生着 neutrophil engraftment 好中球生着（neutrophil engraftment） neutrophil engraftment（好中球生着） のタイミングで起こるサイトカイン介在性の炎症症候群で、発熱・皮疹（25%超の斑状丘疹性紅斑）・非心原性肺水腫noncardiogenic pulmonary edema 非心原性肺水腫（noncardiogenic pulmonary edema）noncardiogenic pulmonary edema（非心原性肺水腫） を中心に、下痢・体重増加・肝腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・一過性脳症を伴いうる。
• ⭐ 自家移植autograft 自家移植（autograft）autograft（自家移植） でも高頻度（8〜50%）に起こり、GVHDのような同種免疫 alloimmunization 同種免疫（alloimmunization） alloimmunization（同種免疫） が本態ではなく、好中球生着neutrophil engraftment 好中球生着（neutrophil engraftment）neutrophil engraftment（好中球生着） そのものに伴うサイトカインストーム cytokine storm サイトカインストーム（cytokine storm） cytokine storm（サイトカインストーム） が機序の中心である。同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） の統合発症率は約35.4%。
• Spitzer基準（大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 1つ＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1つ）とMaiolino基準（臓器障害を問わない簡略版）の2つの診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） があり、どちらを使うかで陽性率が変わる。
• 診断の前提は「非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）」であり、感染症の除外が最優先。次いで急性GVHD acute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD）・毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群）・TA-TMAとの鑑別を行うが、GVHDやTA-TMAとは併存しうる。
• メチルプレドニゾロンmethylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 1〜1.5 mg/kg/日が治療の中心で、通常2〜3日で改善する速い反応性が特徴。
• ESを発症すると生存が不良になり、同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） ではGVHDリスクと非再発死亡 non-relapse mortality 非再発死亡（non-relapse mortality） non-relapse mortality（非再発死亡） 率も上がるため、早期の鑑別と速やかなステロイド開始が重要になる。