移植片対宿主病

🧠 全体像：移植片対宿主病 graft-versus-host disease, GVHD 移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD） graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病） （GVHDGVHD, graft-versus-host disease (GVHD)）は、免疫担当細胞を含む移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） が、それを排除できない宿主の中で、組織適合抗原の違いを「異物」と認識して攻撃してしまう反応である——同種移植 allograft 同種移植（allograft） allograft（同種移植） 拒絶が「宿主が移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） を攻撃する」のに対し、GVHDは向きが逆転した「移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） が宿主を攻撃する」病態だと押さえると理解しやすい。主に同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） 後に起こり、標的臓器と時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） で急性・慢性に分かれるが、GVHDを完全に抑え込むと移植片対腫瘍効果 graft-versus-tumour effect 移植片対腫瘍効果（graft-versus-tumour effect） graft-versus-tumour effect（移植片対腫瘍効果） まで失われるという表裏一体の関係が、予防・治療の難しさの核心にある。

概要：成立する3条件

GVHDはBillinghamの基準と呼ばれる3条件がそろって初めて成立する。

1. 移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） が免疫担当細胞を含む
2. 宿主が移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） を排除できない（免疫不全・免疫抑制状態）
3. 宿主と移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） が組織適合抗原で異なる

最も典型的な場は同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）だが、この3条件は他の状況でも成立しうる。固形臓器移植solid organ transplantation 固形臓器移植（solid organ transplantation）solid organ transplantation（固形臓器移植） （とくにリンパ組織を多く含む腸管・肝）でもドナー由来リンパ球が原因となることがある。

⚠️ 輸血関連GVHDtransfusion-associated graft-versus-host disease輸血関連GVHD（transfusion-associated graft-versus-host disease）transfusion-associated graft-versus-host disease（輸血関連GVHD）は、免疫不全患者や血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） 間輸血で成立しやすく、骨髄破壊を伴い致死率がきわめて高い。予防の要は治療ではなく放射線照射した血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） を用いることで、ドナーTリンパ球 T lymphocyte Tリンパ球（T lymphocyte） T lymphocyte（Tリンパ球） の増殖能 proliferation 増殖能（proliferation） proliferation（増殖能） を奪い成立条件1を無効化する。

病態

前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） （化学療法・放射線照射）による組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） が出発点になる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal mucosa'>腸管粘膜</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='damage-associated molecular patterns'>DAMPs</span>/PAMPs放出<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>（IL-1・IL-6・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>）"]
    B --> C["宿主<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>の活性化"]
    C --> D["ドナーT細胞の活性化・増殖"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>・NK細胞・サイトカインによる標的臓器傷害"]

💡 GVHDの引き金は移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） そのものではなく、前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）である。ドナーT細胞はHLAHLA（human leukocyte antigen）不一致だけでなく、HLAが完全一致していても個体差 individual variation 個体差（individual variation） individual variation（個体差） のあるマイナー組織適合抗原minor histocompatibility antigenマイナー組織適合抗原（minor histocompatibility antigen）minor histocompatibility antigen（マイナー組織適合抗原）（自己蛋白の多型に由来するペプチド）を認識して活性化しうるため、HLA一致同胞間移植でもGVHDは起こる。

危険因子

移植前の抗CCR4抗体——制御性T細胞を減らして移植に臨むことになる

⚠️ 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） の前にモガムリズマブ mogamulizumab モガムリズマブ（mogamulizumab） mogamulizumab（モガムリズマブ） を投与された患者では、移植後に重症の急性GVHD acute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD） が増えると報告されている。 モガムリズマブmogamulizumab モガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ） はCCR4CCR4（CC chemokine receptor 4）陽性の腫瘍性T細胞を抗体依存性細胞傷害 antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) 抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)） antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)（抗体依存性細胞傷害） （ADCCADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity）で除去する抗体だが、CCR4は制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） （Treg）にも高発現しているため、GVHDを抑える側の細胞まで一緒に失われる。成人T細胞白血病リンパ腫adult T-cell leukemia/lymphoma成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia/lymphoma）adult T-cell leukemia/lymphoma（成人T細胞白血病リンパ腫）のように、本剤で腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） を減らしてから同種移植 allograft 同種移植（allograft） allograft（同種移植） へ進む流れが実際にある疾患で問題になる。

米国の添付文書は「5.5 本剤投与後の同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） の合併症」という独立した項を置き、本剤の投与後に同種移植 allograft 同種移植（allograft） allograft（同種移植） を受けた患者で重症（Grade 3〜4）の急性GVHD acute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD）・ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性） GVHD・移植関連死亡transplant-related mortality移植関連死亡（transplant-related mortality）transplant-related mortality（移植関連死亡）の報告が増えていること、移植前のおよそ50日以内という短い間隔で投与された場合にリスクが高いと報告されていること、移植関連合 association 連合（association） association（連合） 併症の早期徴候を注意深く追うことを記載している¹。日本の電子添文も同じ内容を「15.1.2 臨床使用に基づく情報」に置き、「本剤を造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 前に投与した患者では、本剤を投与しなかった患者と比較して、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 後の重篤な急性移植片対宿主病 graft-versus-host disease, GVHD 移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD） graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病） の発現割合が高かったとの報告がある」と記している²。

⚠️ どちらの国の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書でも、移植歴・移植予定はモガムリズマブ mogamulizumab モガムリズマブ（mogamulizumab） mogamulizumab（モガムリズマブ） の禁忌として挙げられていない（米国の禁忌欄は逐語で CONTRAINDICATIONS: None.、日本の禁忌は成分に対する過敏症の1項目だけである）¹²。💡 また、どちらも「移植前に何日空けよ」という休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を定めてはいない。 示されているのは間隔が短いほど移植合併症が多いという観察であって、投与の可否と時期は移植チームと事前に相談して決めることになる——規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書に無い日数を自分で決めて運用しないこと。

分類：現行は臨床像による分類

かつては移植後100日を境に急性・慢性を区分していたが、現行のNIHコンセンサス基準NIH consensus criteria NIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準） （2014年改訂版、2015年公表）では発症日ではなく臨床像で分類する。慢性GVHDの診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たす所見が無ければ、皮膚・消化管・肝の所見は移植後の時期によらず急性GVHDacute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD） として分類する³。

臨床像

急性GVHD：3標的臓器

重症度はMAGIC基準MAGIC criteriaMAGIC基準（MAGIC criteria）MAGIC criteria（MAGIC基準）で臓器ごとにstage 0〜4を判定し（上部消化管だけはstage 0〜1）、それを組み合わせて全体grade 0〜IVを決める⁴。

💡 上部消化管（持続する悪心・嘔吐・食思不振loss of appetite (anorexia)食思不振（loss of appetite (anorexia)）loss of appetite (anorexia)（食思不振））はstageが0か1しかなく、grade III・IVの条件に一度も現れない。 そのため上部消化管病変だけでは全体gradeはIIまでしか上がらない⁴。grade III以上へ押し上げるのは肝と下部消化管であり、「消化管stage 2以上」と一括りにしないこと。

慢性GVHD：自己免疫疾患様の多彩な病像

NIHコンセンサス基準NIH consensus criteriaNIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準）では、皮膚・口腔・眼・消化管・肝・肺・筋膜と関節・性器の8臓器それぞれを0（なし）〜3（重症）でスコア化し、それを合わせて全身重症度を軽症・中等症・重症の3段に判定する³。

⭐ 肺だけは罹患臓器数と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に全身重症度を引き上げる。 肺score 1が1つあるだけで全身「中等症」、score 2以上で「重症」になる³。💡 他の臓器のscore 2も「肺以外の1臓器以上」とわざわざ限定されており、肺だけが別扱いになっている。⚠️ 基準そのものは肺を別扱いにする理由を述べていないが、慢性GVHDの肺病変（閉塞性細気管支炎症候群bronchiolitis obliterans syndrome閉塞性細気管支炎症候群（bronchiolitis obliterans syndrome）bronchiolitis obliterans syndrome（閉塞性細気管支炎症候群））が不可逆で予後に直結することの反映と読める。

⚠️ 全身重症度の計算では、臓器スコアをそのまま使わない欄が2つある。 肺は症状スコア symptom score 症状スコア（symptom score） symptom score（症状スコア） ではなくスパイロメトリーspirometryスパイロメトリー（spirometry）spirometry（スパイロメトリー）で測るFEV1（%予測値）を、皮膚は罹患体表面積 affected body surface area 罹患体表面積（affected body surface area） affected body surface area（罹患体表面積） のスコアと皮膚所見のスコアの高いほうを使う³。

診断

GVHDは臨床診断が中心で、典型的な標的臓器・時期・臨床像がそろえば生検なしに治療を開始してよい。生検の主な役割は治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を左右する重症度判定ではなく、感染症・薬疹drug eruption薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹）・生着症候群engraftment syndrome生着症候群（engraftment syndrome）engraftment syndrome（生着症候群）との鑑別である。皮膚生検ではアポトーシスを起こした表皮基底層 epidermal basal layer 表皮基底層（epidermal basal layer） epidermal basal layer（表皮基底層） ケラチノサイト keratinocyteケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト）、消化管生検では陰窩上皮 crypt epithelium 陰窩上皮（crypt epithelium） crypt epithelium（陰窩上皮） のアポトーシスが特徴的な所見となる。

慢性GVHDは「所見の格」で診断が決まる

NIHコンセンサス基準NIH consensus criteria NIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準） は慢性GVHDの所見を、診断的所見diagnostic feature診断的所見（diagnostic feature）diagnostic feature（診断的所見）（それ1つで慢性GVHDと確定できる）・特徴的所見Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings）Characteristic findings（特徴的所見）（慢性GVHDで見られるが単独では確定に足りない）・その他／未分類unclassified 未分類（unclassified）unclassified（未分類） の所見・共通所見（急性GVHDacute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD） と慢性GVHDの両方に見られる所見。「頻度が高い所見」という意味ではない）の4つの格に分けている³。

診断には、診断的所見diagnostic feature 診断的所見（diagnostic feature）diagnostic feature（診断的所見） が少なくとも1つあるか、特徴的所見Characteristic findings 特徴的所見（Characteristic findings）Characteristic findings（特徴的所見） が1つ以上あり、それを生検・検査・専門医の診察（眼科・婦人科など）・画像のいずれかが同一または別の臓器で裏づけることが要る³。⚠️ いずれの場合も、感染症・薬剤性・悪性腫瘍など他の原因の除外が前提である。

⚠️ 閉塞性細気管支炎症候群bronchiolitis obliterans syndrome閉塞性細気管支炎症候群（bronchiolitis obliterans syndrome）bronchiolitis obliterans syndrome（閉塞性細気管支炎症候群）（BOSBOS, bronchiolitis obliterans syndrome）だけは条件つきの診断的所見 diagnostic feature 診断的所見（diagnostic feature） diagnostic feature（診断的所見） である。 肺生検lung biopsy 肺生検（lung biopsy）lung biopsy（肺生検） で確認された閉塞性細気管支炎 bronchiolitis obliterans 閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans） bronchiolitis obliterans（閉塞性細気管支炎） は単独で診断的だが、臨床基準で診断したBOSは他の臓器に特徴的所見 Characteristic findings 特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見） があるときにのみ肺の慢性GVHDの診断的所見 diagnostic feature 診断的所見（diagnostic feature） diagnostic feature（診断的所見） として使える³。💡 肝が診断的所見 diagnostic feature 診断的所見（diagnostic feature） diagnostic feature（診断的所見） も特徴的所見 Characteristic findings 特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見） も1つも持たないのと同じ理由で、非特異的な所見だけを積み上げても慢性GVHDの診断にはならない。

予防

⚠️ 放射線照射血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） は輸血関連GVHD transfusion-associated graft-versus-host disease 輸血関連GVHD（transfusion-associated graft-versus-host disease） transfusion-associated graft-versus-host disease（輸血関連GVHD） を防ぐための対策であり、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 後の通常のGVHD予防薬の代わりにはならない。両者は別の対策として区別する。

治療

一次治療は中等症以上の急性GVHD acute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD）・症候性の慢性GVHDのいずれも全身性副腎皮質ステロイドsystemic corticosteroid全身性副腎皮質ステロイド（systemic corticosteroid）systemic corticosteroid（全身性副腎皮質ステロイド）（プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）・メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン））である。

ステロイドに反応しない場合の選択肢は臓器・病型で異なる。

• ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性） 急性GVHD acute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD）：JAK1JAK1（Janus kinase 1）/2阻害薬のルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）が欧州・日本・米国のいずれでも承認されている（枠の立て方は下表のとおり国で異なる）。
• 慢性GVHDの二次治療 second-line therapy二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療）：イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）（BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）、1レジメン以上の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） に不応後）⁵、ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） （1〜2レジメン後）⁶、ROCK2阻害薬ROCK2 inhibitor ROCK2阻害薬（ROCK2 inhibitor）ROCK2 inhibitor（ROCK2阻害薬） のベルモスジルbelumosudilベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル）、CSF1R阻害薬CSF1R inhibitor CSF1R阻害薬（CSF1R inhibitor）CSF1R inhibitor（CSF1R阻害薬） のアキサチリマブaxatilimabアキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ）（いずれも2レジメン以上の不応後）。ここに書いたレジメン数は米国の添付文書が課している条件である。 体外フォトフェレーシスextracorporeal photopheresis 体外フォトフェレーシス（extracorporeal photopheresis）extracorporeal photopheresis（体外フォトフェレーシス） は全身免疫抑制を強めずに使える選択肢として用いられる。

同じ薬でも、適応の立て方が国で違う

⚠️ 「ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性） GVHDの承認薬」という一語で国をまたがない。 3極すべての規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書を読めるルキソリチニブ ruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib） ruxolitinib（ルキソリチニブ） を例にとると、急性と慢性を分けるか・前治療のライン数を課すか・下限年齢の3点が国ごとに違う。

⭐ 慢性GVHDの承認薬は複数あるが、何レジメン抵抗後に使えるかが薬剤ごとに異なる点が実地で重要になる。⚠️ そのライン数は米国の枠であって世界共通ではなく、上表のとおり同じ薬でも国によって条件と下限年齢が変わる。実際の選択は各国の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書で確かめる。

移植片対腫瘍効果とのトレードオフ

GVHDを起こすドナーT細胞は、宿主の正常組織だけでなく残存腫瘍 residual tumor 残存腫瘍（residual tumor） residual tumor（残存腫瘍） 細胞も攻撃する。この移植片対腫瘍効果GVL/GVT移植片対腫瘍効果（GVL/GVT）GVL/GVT（移植片対腫瘍効果）はGVHDと表裏一体で、GVHDを免疫抑制で完全に抑え込むと腫瘍再発が増えるというトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） が生じる。再発時にはドナーリンパ球輸注 donor lymphocyte infusion (DLI) ドナーリンパ球輸注（donor lymphocyte infusion (DLI)） donor lymphocyte infusion (DLI)（ドナーリンパ球輸注） でドナーT細胞を追加投与し、GVL効果を意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） に引き出すことがある。

感染症リスクと合併症

GVHDそのもの、および治療に必要な追加の免疫抑制は、カンジダ症・侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）などの日和見感染症 opportunistic infection 日和見感染症（opportunistic infection） opportunistic infection（日和見感染症） や敗血症のリスクを高める。慢性GVHDに対する長期ステロイド使用は骨粗鬆症の原因にもなる。

さらに、GVHD治療で免疫抑制を強めるほどEBVの制御が難しくなり、移植後リンパ増殖性疾患post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD移植後リンパ増殖性疾患（post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD）post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD（移植後リンパ増殖性疾患）のリスクも上昇する。

脾機能が落ちる——気づかれにくい経路

⚠️ 広範な慢性GVHDでは脾そのものが働かなくなることがある。 同種骨髄移植allogeneic bone marrow transplantation 同種骨髄移植（allogeneic bone marrow transplantation）allogeneic bone marrow transplantation（同種骨髄移植） を受けた28例（脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） の既往がある1例を除く27例）で赤血球膜の小窩 pitted erythrocyte 赤血球膜の小窩（pitted erythrocyte） pitted erythrocyte（赤血球膜の小窩） の比率から脾機能を測った研究では、4例（15%）が小窩5.0〜34.0%の機能的脾機能低下 hyposplenism脾機能低下（hyposplenism） hyposplenism（脾機能低下）を示した（この研究では正常値を2%未満、脾摘後post-splenectomy 脾摘後（post-splenectomy）post-splenectomy（脾摘後） を25〜40%としている。⚠️ 正常上限upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（正常上限） の置き方は資料により2〜4%と幅があるので、判定に使うときは当の資料の基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） を確かめる）。この4例のうち活動性の広範な慢性GVHDを有していたのは1例で、著者らは「広範な慢性GVHDが脾機能低下 hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism） hyposplenism（脾機能低下） と関連する」ことを確認したと同時に、慢性GVHDが無くても中等度の脾機能低下 hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism） hyposplenism（脾機能低下） が移植後に起こりうると述べている⁹。

⭐ 見つけにくいのは、血液像に出ないことがあるからである。 同じ研究で、脾機能低下hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism）hyposplenism（脾機能低下） を示した4例のうち末梢血塗抹 peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear） peripheral smear（末梢血塗抹） に典型的な赤血球の変化が出ていたのは1例だけだった⁹。💡 つまりHowell-Jolly小体Howell-Jolly bodyHowell-Jolly小体（Howell-Jolly body）Howell-Jolly body（Howell-Jolly小体）が「無いこと」は、移植後の患者で脾機能が保たれている証拠にならない。

慢性GVHDの経過で脾が段階的に萎縮していく様子は画像でも追える。移植後5.5年にわたり反復したCTCT（computed tomography）で脾の萎縮が進行し、末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） にHowell-Jolly小体 Howell-Jolly body Howell-Jolly小体（Howell-Jolly body） Howell-Jolly body（Howell-Jolly小体） が持続して現れた症例が報告されており、著者らはこの合併症が見落とされる理由として、読影image interpretation 読影（image interpretation）image interpretation（読影） 報告で脾の萎縮が言及されないことと血液塗抹blood smear 血液塗抹（blood smear）blood smear（血液塗抹） の鏡検が日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） には行われないことを挙げている¹⁰。

⚠️ 臨床的な意味は無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）・脾機能低下症hyposplenism脾機能低下症（hyposplenism）hyposplenism（脾機能低下症）と同じである。 莢膜を持つ細菌への易感染性が加わるため、ワクチン接種と抗菌薬予防投与 antibiotic prophylaxis 抗菌薬予防投与（antibiotic prophylaxis） antibiotic prophylaxis（抗菌薬予防投与） の対象として扱う必要がある。上記の症例では肺炎球菌結合型ワクチン conjugate vaccine結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン）・莢膜ポリサッカライドワクチンとST合剤・レボフロキサシンlevofloxacinレボフロキサシン（levofloxacin）levofloxacin（レボフロキサシン）の予防内服 antibiotic prophylaxis 予防内服（antibiotic prophylaxis） antibiotic prophylaxis（予防内服） が行われており、肺炎球菌感染は起こしていない¹⁰。同報告は、GVHDの有無によらず移植後にHowell-Jolly小体 Howell-Jolly body Howell-Jolly小体（Howell-Jolly body） Howell-Jolly body（Howell-Jolly小体） の確認と脾の大きさの評価を定期的に行うことを提案している¹⁰。

鑑別

慢性GVHDの乾燥性角結膜炎 keratoconjunctivitis sicca乾燥性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca） keratoconjunctivitis sicca（乾燥性角結膜炎）・口腔乾燥xerostomia 口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥） はシェーグレン症候群に類似するため、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 歴があるかを必ず確認する。皮膚の苔癬型組織反応 lichenoid tissue reaction 苔癬型組織反応（lichenoid tissue reaction） lichenoid tissue reaction（苔癬型組織反応） は扁平苔癬lichen planus扁平苔癬（lichen planus）lichen planus（扁平苔癬）と病理形態を共有し、鑑別に生検が有用なことがある。

⚠️ 眼合併症ocular complication 眼合併症（ocular complication）ocular complication（眼合併症） は慢性GVHDの主要な標的の1つで、角膜輪部corneal limbus 角膜輪部（corneal limbus）corneal limbus（角膜輪部） の炎症性破壊は輪部幹細胞疲弊症limbal stem cell deficiency輪部幹細胞疲弊症（limbal stem cell deficiency）limbal stem cell deficiency（輪部幹細胞疲弊症）に至りうる¹¹。ドライアイdry eye ドライアイ（dry eye）dry eye（ドライアイ） として扱っている間に角膜上皮 corneal epithelium 角膜上皮（corneal epithelium） corneal epithelium（角膜上皮） の再生源そのものが失われていることがある。

まとめ

• GVHDは移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） が免疫担当細胞を含み、宿主が排除できず、組織適合抗原が異なるという3条件（Billinghamの基準）で成立する。
• 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） で最も典型的だが、輸血関連GVHDtransfusion-associated graft-versus-host disease 輸血関連GVHD（transfusion-associated graft-versus-host disease）transfusion-associated graft-versus-host disease（輸血関連GVHD） （放射線照射血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） で予防）や固形臓器移植 solid organ transplantation 固形臓器移植（solid organ transplantation） solid organ transplantation（固形臓器移植） でも起こる。
• 前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） が引き金となり、HLA・マイナー組織適合抗原minor histocompatibility antigen マイナー組織適合抗原（minor histocompatibility antigen）minor histocompatibility antigen（マイナー組織適合抗原） の差を認識したドナーT細胞が標的臓器を攻撃する。
• 発症100日という日数ではなく臨床像で急性・慢性・オーバーラップ症候群overlap syndrome オーバーラップ症候群（overlap syndrome）overlap syndrome（オーバーラップ症候群） を分類するのが現行（NIHコンセンサス基準NIH consensus criteria NIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準） 2014年改訂版）の考え方である。慢性GVHDの全身重症度は8臓器のスコアから軽症・中等症・重症を決め、肺だけは罹患臓器数によらず重症度を引き上げる。
• 慢性GVHDの診断は所見の「格」で決まる。診断的所見diagnostic feature 診断的所見（diagnostic feature）diagnostic feature（診断的所見） が1つあれば確定でき、特徴的所見Characteristic findings 特徴的所見（Characteristic findings）Characteristic findings（特徴的所見） しか無ければ生検・検査・専門医の診察・画像による裏づけが要る。肝の異常は急性GVHD acute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD） と共通の所見にしかなく、単独では慢性GVHDの根拠にならない。
• 移植前にモガムリズマブ mogamulizumab モガムリズマブ（mogamulizumab） mogamulizumab（モガムリズマブ） （抗CCR4抗体anti-CCR4 antibody抗CCR4抗体（anti-CCR4 antibody）anti-CCR4 antibody（抗CCR4抗体））を投与された患者では移植後の重症急性GVHD acute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD） が増える。日米いずれの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書でも禁忌ではなく、空けるべき休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） も定められていないので、投与の可否と時期は移植チームと事前に相談する。
• 急性GVHDacute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD） は皮膚・消化管・肝の3臓器を、慢性GVHDは自己免疫疾患様の多臓器病変 multiorgan involvement 多臓器病変（multiorgan involvement） multiorgan involvement（多臓器病変） （閉塞性細気管支炎症候群bronchiolitis obliterans syndrome 閉塞性細気管支炎症候群（bronchiolitis obliterans syndrome）bronchiolitis obliterans syndrome（閉塞性細気管支炎症候群） を含む）を来す。
• 一次治療は全身性ステロイドで、抵抗例にはルキソリチニブ ruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib） ruxolitinib（ルキソリチニブ）・イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）・ベルモスジルbelumosudilベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル）・アキサチリマブaxatilimab アキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ） など承認薬を病型・治療歴に応じて選ぶ。⚠️ 「何レジメン抵抗後か」という条件は米国の添付文書の枠で、EU（ライン数を課さず生後28日／6か月から）や日本（急性・慢性を分けない1つの効能）とは立て方が違う。
• 急性GVHDacute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD） の全体gradeはMAGIC基準 MAGIC criteria MAGIC基準（MAGIC criteria） MAGIC criteria（MAGIC基準） で決めるが、grade III・IVの条件に現れるのは肝と下部消化管で、上部消化管（stage 0〜1しかない）は単独ではgrade IIまでしか押し上げない。
• GVHDの抑制は移植片対腫瘍効果 graft-versus-tumour effect 移植片対腫瘍効果（graft-versus-tumour effect） graft-versus-tumour effect（移植片対腫瘍効果） の減弱と表裏一体であり、再発時のドナーリンパ球輸注 donor lymphocyte infusion (DLI) ドナーリンパ球輸注（donor lymphocyte infusion (DLI)） donor lymphocyte infusion (DLI)（ドナーリンパ球輸注） はこのトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） を逆手に取る治療である。
• 広範な慢性GVHDには機能的脾機能低下 hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism） hyposplenism（脾機能低下） が伴いうる。移植後の脾機能低下 hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism） hyposplenism（脾機能低下） は血液像に出ないことがあり（4例中3例で赤血球の変化なし）、CTの脾萎縮も読影 image interpretation 読影（image interpretation） image interpretation（読影） 報告で見過ごされやすいので、莢膜菌encapsulated organism 莢膜菌（encapsulated organism）encapsulated organism（莢膜菌） への予防の対象として能動的に疑う。