移植片対宿主病

🧠 全体像：移植片対宿主病GVHD移植片対宿主病（GVHD）GVHD（移植片対宿主病）は、免疫担当細胞を含む移植片graft移植片（graft）graft（移植片）が、それを排除できない宿主の中で、組織適合抗原の違いを「異物」と認識して攻撃してしまう反応である——同種移植allograft同種移植（allograft）allograft（同種移植）拒絶が「宿主が移植片graft移植片（graft）graft（移植片）を攻撃する」のに対し、GVHDは向きが逆転した「移植片graft移植片（graft）graft（移植片）が宿主を攻撃する」病態だと押さえると理解しやすい。主に同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）後に起こり、標的臓器と時間経過time course時間経過（time course）time course（時間経過）で急性・慢性に分かれるが、GVHDを完全に抑え込むと移植片対腫瘍効果graft-versus-tumour effect移植片対腫瘍効果（graft-versus-tumour effect）graft-versus-tumour effect（移植片対腫瘍効果）まで失われるという表裏一体の関係が、予防・治療の難しさの核心にある。

概要：成立する3条件

GVHDはBillinghamの基準と呼ばれる3条件がそろって初めて成立する。

1. 移植片graft移植片（graft）graft（移植片）が免疫担当細胞を含む
2. 宿主が移植片graft移植片（graft）graft（移植片）を排除できない（免疫不全・免疫抑制状態）
3. 宿主と移植片graft移植片（graft）graft（移植片）が組織適合抗原で異なる

最も典型的な場は同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）だが、この3条件は他の状況でも成立しうる。固形臓器移植（とくにリンパ組織を多く含む腸管・肝）でもドナー由来リンパ球が原因となることがある。

⚠️ 輸血関連GVHDtransfusion-associated graft-versus-host disease輸血関連GVHD（transfusion-associated graft-versus-host disease）transfusion-associated graft-versus-host disease（輸血関連GVHD）は、免疫不全患者や血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）間輸血で成立しやすく、骨髄破壊を伴い致死率がきわめて高い。予防の要は治療ではなく放射線照射した血液製剤blood components血液製剤（blood components）blood components（血液製剤）を用いることで、ドナーTリンパ球の増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）を奪い成立条件1を無効化する。

病態

前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）（化学療法・放射線照射）による組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）が出発点になる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>による腸管粘膜・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"] --> B["DAMPs/PAMPs放出<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>（IL-1・IL-6・TNF-α）"]
    B --> C["宿主<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>の活性化"]
    C --> D["ドナーT細胞の活性化・増殖"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>・NK細胞・サイトカインによる標的臓器傷害"]

💡 GVHDの引き金は移植片graft移植片（graft）graft（移植片）そのものではなく、前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）による組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）である。ドナーT細胞はHLA不一致だけでなく、HLAが完全一致していても個体差individual variation個体差（individual variation）individual variation（個体差）のあるマイナー組織適合抗原minor histocompatibility antigenマイナー組織適合抗原（minor histocompatibility antigen）minor histocompatibility antigen（マイナー組織適合抗原）（自己蛋白の多型に由来するペプチド）を認識して活性化しうるため、HLA一致同胞間移植でもGVHDは起こる。

危険因子

分類：現行は臨床像による分類

かつては移植後100日を境に急性・慢性を区分していたが、現行のNIHコンセンサス基準NIH consensus criteriaNIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準）では発症日ではなく臨床像で分類する。

臨床像

急性GVHD：3標的臓器

重症度はMAGIC基準MAGIC criteriaMAGIC基準（MAGIC criteria）MAGIC criteria（MAGIC基準）で臓器ごとにstage 0〜4を判定し、それを組み合わせて全体grade 0〜IVを決める。

慢性GVHD：自己免疫疾患様の多彩な病像

NIHコンセンサス基準NIH consensus criteriaNIHコンセンサス基準（NIH consensus criteria）NIH consensus criteria（NIHコンセンサス基準）では臓器ごとに重症度を0（なし）〜3（重症）でスコア化し、全身重症度を判定する。肺は不可逆性Irreversibility不可逆性（Irreversibility）Irreversibility（不可逆性）を反映し特別扱いされ、肺score 1だけで全身「中等症」、score 2以上で「重症」となる。

診断

GVHDは臨床診断が中心で、典型的な標的臓器・時期・臨床像がそろえば生検なしに治療を開始してよい。生検の主な役割は治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を左右する重症度判定ではなく、感染症・薬疹drug eruption薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹）・生着症候群engraftment syndrome生着症候群（engraftment syndrome）engraftment syndrome（生着症候群）との鑑別である。皮膚生検ではアポトーシスを起こした表皮基底層epidermal basal layer表皮基底層（epidermal basal layer）epidermal basal layer（表皮基底層）ケラチノサイトkeratinocyteケラチノサイト（keratinocyte）keratinocyte（ケラチノサイト）、消化管生検では陰窩上皮crypt epithelium陰窩上皮（crypt epithelium）crypt epithelium（陰窩上皮）のアポトーシスが特徴的な所見となる。

予防

⚠️ 放射線照射血液製剤blood components血液製剤（blood components）blood components（血液製剤）は輸血関連GVHDtransfusion-associated graft-versus-host disease輸血関連GVHD（transfusion-associated graft-versus-host disease）transfusion-associated graft-versus-host disease（輸血関連GVHD）を防ぐための対策であり、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）後の通常のGVHD予防薬の代わりにはならない。両者は別の対策として区別する。

治療

一次治療は中等症以上の急性GVHDacute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD）・症候性の慢性GVHDのいずれも全身性副腎皮質ステロイドsystemic corticosteroid全身性副腎皮質ステロイド（systemic corticosteroid）systemic corticosteroid（全身性副腎皮質ステロイド）（プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）・メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン））である。

ステロイドに反応しない場合の選択肢は臓器・病型で異なる。

• ステロイド抵抗性steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性）急性GVHDacute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD）：JAK1/2阻害薬のルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）が有効性を示し承認されている。
• 慢性GVHDの二次治療second-line therapy二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療）：イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）（BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）、1レジメン以上のステロイド抵抗後）、ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）（1〜2レジメン後）、ROCK2阻害薬ROCK2 inhibitorROCK2阻害薬（ROCK2 inhibitor）ROCK2 inhibitor（ROCK2阻害薬）のベルモスジルbelumosudilベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル）、CSF1R阻害薬CSF1R inhibitorCSF1R阻害薬（CSF1R inhibitor）CSF1R inhibitor（CSF1R阻害薬）のアキサチリマブaxatilimabアキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ）（いずれも2レジメン以上の抵抗後）が承認されている。体外フォトフェレーシスextracorporeal photopheresis体外フォトフェレーシス（extracorporeal photopheresis）extracorporeal photopheresis（体外フォトフェレーシス）は全身免疫抑制を強めずに使える選択肢としてガイドラインで位置づけられる。

⭐ 承認薬は複数存在するが、何レジメン抵抗後に使えるかが薬剤ごとに異なる点が実地で重要になる。

移植片対腫瘍効果とのトレードオフ

GVHDを起こすドナーT細胞は、宿主の正常組織だけでなく残存腫瘍細胞も攻撃する。この移植片対腫瘍効果GVL/GVT移植片対腫瘍効果（GVL/GVT）GVL/GVT（移植片対腫瘍効果）はGVHDと表裏一体で、GVHDを免疫抑制で完全に抑え込むと腫瘍再発が増えるというトレードオフtrade-offトレードオフ（trade-off）trade-off（トレードオフ）が生じる。再発時にはドナーリンパ球輸注donor lymphocyte infusion (DLI)ドナーリンパ球輸注（donor lymphocyte infusion (DLI)）donor lymphocyte infusion (DLI)（ドナーリンパ球輸注）でドナーT細胞を追加投与し、GVL効果を意図的intentional意図的（intentional）intentional（意図的）に引き出すことがある。

感染症リスクと合併症

GVHDそのもの、および治療に必要な追加の免疫抑制は、カンジダ症・侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）などの日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染症や敗血症のリスクを高める。慢性GVHDに対する長期ステロイド使用は骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症の原因にもなる。

さらに、GVHD治療で免疫抑制を強めるほどEBV制御が難しくなり、移植後リンパ増殖性疾患post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD移植後リンパ増殖性疾患（post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD）post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD（移植後リンパ増殖性疾患）のリスクも上昇する。

鑑別

慢性GVHDの乾燥性角結膜炎keratoconjunctivitis sicca乾燥性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca）keratoconjunctivitis sicca（乾燥性角結膜炎）・口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）はシェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群に類似するため、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）歴があるかを必ず確認する。皮膚の苔癬型組織反応lichenoid tissue reaction苔癬型組織反応（lichenoid tissue reaction）lichenoid tissue reaction（苔癬型組織反応）は扁平苔癬lichen planus扁平苔癬（lichen planus）lichen planus（扁平苔癬）と病理形態を共有し、鑑別に生検が有用なことがある。

まとめ

• GVHDは移植片graft移植片（graft）graft（移植片）が免疫担当細胞を含み、宿主が排除できず、組織適合抗原が異なるという3条件（Billinghamの基準）で成立する。
• 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）で最も典型的だが、輸血関連GVHDtransfusion-associated graft-versus-host disease輸血関連GVHD（transfusion-associated graft-versus-host disease）transfusion-associated graft-versus-host disease（輸血関連GVHD）（放射線照射血液製剤blood components血液製剤（blood components）blood components（血液製剤）で予防）や固形臓器移植でも起こる。
• 前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）による組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）が引き金となり、HLA・マイナー組織適合抗原minor histocompatibility antigenマイナー組織適合抗原（minor histocompatibility antigen）minor histocompatibility antigen（マイナー組織適合抗原）の差を認識したドナーT細胞が標的臓器を攻撃する。
• 発症100日という日数ではなく臨床像で急性・慢性・オーバーラップ症候群overlap syndromeオーバーラップ症候群（overlap syndrome）overlap syndrome（オーバーラップ症候群）を分類するのが現行の考え方である。
• 急性GVHDacute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD）は皮膚・消化管・肝の3臓器を、慢性GVHDは自己免疫疾患様の多臓器病変（閉塞性細気管支炎症候群bronchiolitis obliterans syndrome閉塞性細気管支炎症候群（bronchiolitis obliterans syndrome）bronchiolitis obliterans syndrome（閉塞性細気管支炎症候群）を含む）を来す。
• 一次治療は全身性ステロイドで、抵抗例にはルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）・イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）・ベルモスジルbelumosudilベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル）・アキサチリマブaxatilimabアキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ）など承認薬を病型・治療歴に応じて選ぶ。
• GVHDの抑制は移植片対腫瘍効果graft-versus-tumour effect移植片対腫瘍効果（graft-versus-tumour effect）graft-versus-tumour effect（移植片対腫瘍効果）の減弱と表裏一体であり、再発時のドナーリンパ球輸注donor lymphocyte infusion (DLI)ドナーリンパ球輸注（donor lymphocyte infusion (DLI)）donor lymphocyte infusion (DLI)（ドナーリンパ球輸注）はこのトレードオフtrade-offトレードオフ（trade-off）trade-off（トレードオフ）を逆手に取る治療である。