Drug Atlas · B32 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
シクロホスファミド
cyclophosphamide
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬Immunosuppressants / 免疫抑制薬
- 商品名（日本）
- エンドキサン
- 商品名（EU）
- Endoxan
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)B32: Drugs used in cancer treatment II (cytotoxic agents targeting DNA)
- 副作用
- 肉眼的血尿二次原発悪性腫瘍
- 監視検査値
- 血算
- 対象疾患
- ANCA関連血管炎IgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）IgA腎症アミロイドーシスクリオグロブリン血症ネフリティック症候群ネフローゼ症候群バーキットリンパ腫びまん性大細胞型B細胞リンパ腫ベーチェット病移植後リンパ増殖性疾患移植片対宿主病横紋筋肉腫急性リンパ性白血病胸腺腫結節性多発動脈炎顕微鏡的多発血管炎好酸球性多発血管炎性肉芽腫症抗糸球体基底膜病（グッドパスチャー症候群）骨肉腫・ユーイング肉腫混合性結合組織病再発性多発軟骨炎自己免疫性脳炎神経芽腫・ウィルムス腫瘍神経節芽腫線維形成性小円形細胞腫全身性エリテマトーデス全身性強皮症多発血管炎性肉芽腫症乳癌妊娠性絨毛性疾患（胞状奇胎・絨毛癌）肺動脈瘤皮膚筋炎・多発筋炎非ホジキンリンパ腫傍腫瘍性小脳変性膜性腎症膜性増殖性糸球体腎炎慢性リンパ性白血病脈絡叢腫瘍
- 原因となる疾患
- 急性骨髄性白血病出血性膀胱炎膀胱癌
🧠 全体像：シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）はnitrogen mustard系アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）のプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）であり、肝で活性化されて初めてDNA架橋DNA cross-linkDNA架橋（DNA cross-link）DNA cross-link（DNA架橋）能を持つ。この「肝で活性化される」という一点が、抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）としても重症自己免疫疾患の免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）としても使われる二面性と、活性化の副産物アクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）が膀胱を直撃する出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）という二つの特徴を同時に説明する。アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）は他のクラス（代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）など）と異なり細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的）に作用するため、分裂の遅い自己反応性リンパ球にも効き、これが免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）としての立ち位置を支えている。
薬効群の中での位置づけ
B32（DNA標的抗がん薬）の「①DNAを架橋する：アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）」の代表であると同時に、B28（免疫薬理学immunopharmacology免疫薬理学（immunopharmacology）immunopharmacology（免疫薬理学）：細胞傷害性薬cytotoxic agent細胞傷害性薬（cytotoxic agent）cytotoxic agent（細胞傷害性薬））にも「④DNAを直接傷つける」薬として登場する、2つのトピックにまたがる薬である。
| 系統 | 代表薬 | 特徴的な臓器毒性 | 細胞周期依存性 |
|---|---|---|---|
| 古典的アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（nitrogen mustard系） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）＝出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）、メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）＝骨髄抑制中心 | 非特異的 |
| アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（スルホン酸エステルsulfonate esterスルホン酸エステル（sulfonate ester）sulfonate ester（スルホン酸エステル）系） | ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン） | 肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）・類洞閉塞症候群sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（類洞閉塞症候群） | 非特異的 |
⭐ 免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）としてのシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）は、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）のような核酸合成阻害薬nucleic acid synthesis inhibitor核酸合成阻害薬（nucleic acid synthesis inhibitor）nucleic acid synthesis inhibitor（核酸合成阻害薬）より「切れ味が強い代わりに毒性も強い」位置づけ。 ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）・ANCA関連血管炎のような臓器障害が進行性の重症例、寛解導入が急がれる場面で選ばれ、維持療法には移行しないことが多い。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口/静注投与"] --> B["肝CYP2B6等により4-hydroxycyclophosphamideへ活性化"]
B --> C["アルドホスファミドを経て<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoramide mustard'>ホスホラミドマスタード</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>に分解"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoramide mustard'>ホスホラミドマスタード</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA interstrand crosslink'>DNA鎖間架橋</span>を形成"]
D --> E["複製できず細胞死（腫瘍細胞・自己反応性リンパ球とも）"]
C -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>が尿中に排泄され<br>膀胱粘膜を直接刺激"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic cystitis'>出血性膀胱炎</span>"]
G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mesna'>メスナ</span>を併用"] -.->|"膀胱内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>を中和"| F💡 プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）であることが「効く場所」と「壊す場所」を分けている。 肝で活性化されたホスホラミドマスタードphosphoramide mustardホスホラミドマスタード（phosphoramide mustard）phosphoramide mustard（ホスホラミドマスタード）は全身のDNAを架橋するが、その分解産物であるアクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）は腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）の過程で膀胱内に高濃度で存在し、標的臓器ではない膀胱粘膜を直接刺激する。これが出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）の本態であり、メスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）（チオール基thiol groupチオール基（thiol group）thiol group（チオール基）を持つ薬剤）が膀胱内でアクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）を不活化することで予防できる理由でもある。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 良好。PO/IVいずれも使用可能 |
| 活性化 | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。肝CYP（主にCYP2B6・CYP3A4）で活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）へ変換 |
| 分布 | 広く分布。活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）は胎盤も通過する（妊娠中は絶対禁忌absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication）absolute contraindication（絶対禁忌）） |
| 排泄 | 活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）・アクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）とも腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）。膀胱内に高濃度で存在する時間が長いほど膀胱毒性が増す |
| 半減期 | 約3〜12時間 |
適応
用法・用量
IV/PO、体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）または体重に基づく投与（レジメンにより単回大量投与から連日低用量まで幅がある）。出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）予防として、高用量投与時は必ずメスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）併用＋十分な補液・頻回排尿を行う。免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）としての用量（膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）・血管炎）は腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）学療法より低いことが多い。妊娠可能な患者では治療前に妊孕性温存（卵子ovum卵子（ovum）ovum（卵子）・精子凍結等）のカウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を行う。実際の用量は適応・レジメン・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：妊娠（催奇形性・胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性））、重度骨髄抑制、活動性の尿路感染・尿路閉塞（膀胱毒性を助長する）
- ⚠️ 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）はアクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）によるもので、メスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）の予防投与と十分な水分摂取が必須。 発症したら投与を中止し、重症例では膀胱洗浄bladder irrigation膀胱洗浄（bladder irrigation）bladder irrigation（膀胱洗浄）・膀胱鏡cystoscope膀胱鏡（cystoscope）cystoscope（膀胱鏡）的止血を要することがある
- ⚠️ 不妊のリスクが高い。 アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）に共通するが、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）は特に卵巣・精巣毒性が強く、治療前の妊孕性温存カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）が推奨される
- ⚠️ 二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）（急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）など）のリスクが累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）とともに上がる。 アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）に共通するクラスエフェクトclass effectクラスエフェクト（class effect）class effect（クラスエフェクト）
- CYP2B6を阻害/誘導する薬剤（一部の抗真菌薬・抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）など）は活性化の程度を変え、効果・毒性に影響しうる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制（血算で追跡）、悪心嘔吐nausea and vomiting悪心嘔吐（nausea and vomiting）nausea and vomiting（悪心嘔吐）、脱毛 |
| 注意 | 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）（肉眼的血尿gross (macroscopic) hematuria肉眼的血尿（gross (macroscopic) hematuria）gross (macroscopic) hematuria（肉眼的血尿）で気づかれる）、SIADH様の水中毒water intoxication水中毒（water intoxication）water intoxication（水中毒）（高用量パルス時） |
| 重篤・まれ | 不妊、二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）（急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌））、心毒性（超大量投与時）、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） |
まとめ
- Nitrogen mustard系アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）のプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。肝で活性化されてDNA鎖間架橋DNA interstrand crosslinkDNA鎖間架橋（DNA interstrand crosslink）DNA interstrand crosslink（DNA鎖間架橋）を形成し、細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的）に殺細胞効果を発揮する。
- 抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）（リンパ腫・白血病・固形腫瘍）としても、重症自己免疫疾患（ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）・血管炎）の免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）としても使う二面性を持つ。
- 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）は活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）アクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）によるもので、メスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）併用＋十分な補液が予防の柱。
- アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）に共通する二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）・不妊のリスクが高く、治療前カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）が重要。
- CHOP・VAC・EMA-COetoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristineEMA-CO（etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine）etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine（EMA-CO）など多くの多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）レジメンの構成薬として登場する。