シクロホスファミド

🧠 全体像：シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） はナイトロジェンマスタード nitrogen mustard ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard） nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード） 系アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） であり、肝で活性化されて初めてDNA架橋 DNA cross-link DNA架橋（DNA cross-link） DNA cross-link（DNA架橋） 能を持つ。この「肝で活性化される」という一点が、抗腫瘍薬antineoplastics (antineoplastic agent) 抗腫瘍薬（antineoplastics (antineoplastic agent)）antineoplastics (antineoplastic agent)（抗腫瘍薬） としても重症自己免疫疾患の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） としても使われる二面性と、活性化の副産物アクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） が膀胱を直撃する出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis） hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）という二つの特徴を同時に説明する。アルキル化薬alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） は他のクラス（代謝拮抗薬Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬） など）と異なり細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的）に作用するため、分裂の遅い自己反応性リンパ球 autoreactive lymphocyte 自己反応性リンパ球（autoreactive lymphocyte） autoreactive lymphocyte（自己反応性リンパ球） にも効き、これが免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） としての立ち位置を支えている。

薬効群の中での位置づけ

B32（DNA標的抗がん薬）の「①DNAを架橋する：アルキル化薬 alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬）」の代表であると同時に、B28（免疫薬理学immunopharmacology 免疫薬理学（immunopharmacology）immunopharmacology（免疫薬理学） ：細胞傷害性薬 cytotoxic agent細胞傷害性薬（cytotoxic agent） cytotoxic agent（細胞傷害性薬））にも「④DNAを直接傷つける」薬として登場する、2つのトピックにまたがる薬である。

⭐ 免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） としてのシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） は、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）のような核酸合成阻害薬 nucleic acid synthesis inhibitor 核酸合成阻害薬（nucleic acid synthesis inhibitor） nucleic acid synthesis inhibitor（核酸合成阻害薬） より「切れ味が強い代わりに毒性も強い」位置づけ。 ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）・ANCA関連血管炎のような臓器障害が進行性の重症例、寛解導入が急がれる場面で選ばれ、維持療法には移行しないことが多い。

💡 ループス腎炎lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎） では「静注か経口か」「高用量か低用量か」で3つの組み方がある。 KDIGO 2024 は活動性III/IV型ループス腎炎 lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN） lupus nephritis, LN（ループス腎炎） の初期治療として、グルココルチコイドにミコフェノール酸mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系・低用量静注シクロホスファミド cyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド）・ベリムマブbelimumab ベリムマブ（belimumab）belimumab（ベリムマブ） 併用・ミコフェノール酸mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系＋カルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）のいずれかを組むことを推奨している（いずれも1B）。推奨文の文言は低用量静注だが、同じ指針の初期治療の流れ図ではシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） の選択肢として下の3つの組み方がすべて並ぶ。経口と高用量静注は多様な人種で使われ効果は同等とされ、低用量静注は直後の毒性が3つの中で最も軽い。腎機能が急速に悪化し、生検で毛細血管壊死や多数の半月体 crescent 半月体（crescent） crescent（半月体） のような強い活動性を示す患者では、高用量静注を選ぶ医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） も多いと記している¹。

⚠️ 同じ指針は、シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） の既往曝露が多いなど不妊リスクinfertility 不妊リスク（infertility）infertility（不妊リスク） の高い患者ではミコフェノール酸 mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid） mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系を優先し、悪性腫瘍を避けるため生涯の累積曝露 cumulative exposure 累積曝露（cumulative exposure） cumulative exposure（累積曝露） を36 g未満に抑えるよう求めている¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口/静注投与"] --> B["肝CYP2B6等により4-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>へ活性化"]
    B --> C["アルドホスファミドを経て<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoramide mustard'>ホスホラミドマスタード</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>に分解"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoramide mustard'>ホスホラミドマスタード</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA interstrand crosslink'>DNA鎖間架橋</span>を形成"]
    D --> E["複製できず細胞死（腫瘍細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive lymphocyte'>自己反応性リンパ球</span>とも）"]
    C -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>が尿中に排泄され<br>膀胱粘膜を直接刺激"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic cystitis'>出血性膀胱炎</span>"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesna'>メスナ</span>を併用"] -.->|"膀胱内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>を中和"| F

💡 プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） であることが「効く場所」と「壊す場所」を分けている。 肝で活性化されたホスホラミドマスタード phosphoramide mustard ホスホラミドマスタード（phosphoramide mustard） phosphoramide mustard（ホスホラミドマスタード） は全身のDNAを架橋するが、その分解産物であるアクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） は腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の過程で膀胱内に高濃度で存在し、標的臓器ではない膀胱粘膜を直接刺激する。これが出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis） hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） の本態であり、メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） （チオール基thiol group チオール基（thiol group）thiol group（チオール基） を持つ薬剤）が膀胱内でアクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） を不活化することで予防できる理由でもある。

薬物動態

適応

上の表は臨床での使いどころであり、承認された適応は国ごとに大きく異なる。

⚠️ 米国では膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）・血管炎への使用は承認外の使用にあたる。日本では「治療抵抗性」に限った承認である。

用法・用量

静注・経口とも、体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） または体重に基づいて投与する（レジメンにより単回大量投与から連日低用量まで幅がある）。実際の用量は適応・レジメン・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） の予防は、補液と頻回の排尿が全用量に共通の土台で、メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） は高用量で上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する。

• 日本の電子添文は、出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） の防止のため尿量の増加を図るよう全効能に求める。そのうえで造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の前治療では、投与終了後24時間は尿量150 mL/時以上を保つよう1日3 L以上の輸液とメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） の併用を求めている。メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） を使わずに前治療を行ったときの肉眼的血尿 gross (macroscopic) hematuria 肉眼的血尿（gross (macroscopic) hematuria） gross (macroscopic) hematuria（肉眼的血尿） は35%と報告されている²
• 米国の添付文書は、強制利尿を伴う積極的な補液と頻回の膀胱排尿で膀胱毒性の頻度と重症度が下がるとし、メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） は重度の膀胱毒性の予防に用いられてきた、という書き方にとどめる³

妊娠可能な患者では、治療前に妊孕性温存（卵子ovum卵子（ovum）ovum（卵子）・精子凍結等）のカウンセリング counseling カウンセリング（counseling） counseling（カウンセリング） を行う。

禁忌・注意

禁忌は国によって項目が違う。 一方の国の一覧を「シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） の禁忌」として覚えない。

• ⚠️ ペントスタチンpentostatin ペントスタチン（pentostatin）pentostatin（ペントスタチン） との併用は日本では併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） で、警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） 欄にも置かれている。 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の患者で、本剤投与中にペントスタチン pentostatin ペントスタチン（pentostatin） pentostatin（ペントスタチン） を投与して心毒性により死亡した例がある²
• ⚠️ 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）はアクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） による。 補液と頻回の排尿が予防の土台で、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の前治療のような高用量ではメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） を併用する（前節）。重症例では投与を中止し、膀胱洗浄bladder irrigation膀胱洗浄（bladder irrigation）bladder irrigation（膀胱洗浄）・膀胱鏡cystoscopy (cystoscope) 膀胱鏡（cystoscopy (cystoscope)）cystoscopy (cystoscope)（膀胱鏡） 的止血を要することがある
• ⚠️ 不妊のリスクが高い。 日本の電子添文は、総投与量cumulative dose 総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量） が増えるほど男女とも性腺障害のリスクが増すとしている²。治療前の妊孕性温存カウンセリング counseling カウンセリング（counseling） counseling（カウンセリング） が勧められる
• ⚠️ 二次性悪性腫瘍secondary malignancy 二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍） （急性白血病acute leukemia急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）・悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）・膀胱腫瘍bladder tumor膀胱腫瘍（bladder tumor）bladder tumor（膀胱腫瘍）・腎盂/尿管腫瘍など）が起こり、総投与量cumulative dose 総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量） が増えるほどリスクが上がる。 投与終了後も長期の経過観察が要る²。米国の添付文書は、出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） を防ぐと膀胱癌 bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer） bladder cancer（膀胱癌） のリスクが下がりうるとしている³
• 代謝酵素metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)）metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） に作用する薬は活性化の程度を変えうる。日本の電子添文は、フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） （酵素誘導enzyme induction酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導））で作用が増強し、副腎皮質ホルモンadrenocortical hormone副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone）adrenocortical hormone（副腎皮質ホルモン）・クロラムフェニコールchloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール） （代謝の競合阻害 competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition） competitive inhibition（競合阻害））で減弱しうるとする²

副作用

まとめ

• ナイトロジェンマスタードnitrogen mustard ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード） 系アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） のプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）。肝で活性化されてDNA鎖間架橋 DNA interstrand crosslink DNA鎖間架橋（DNA interstrand crosslink） DNA interstrand crosslink（DNA鎖間架橋） を形成し、細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific 細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的） に殺細胞効果を発揮する。
• 抗腫瘍薬antineoplastics (antineoplastic agent) 抗腫瘍薬（antineoplastics (antineoplastic agent)）antineoplastics (antineoplastic agent)（抗腫瘍薬） （リンパ腫・白血病・固形腫瘍）としても、重症自己免疫疾患（ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）・血管炎）の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） としても使う二面性を持つ。
• 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） は活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） アクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） によるもので、補液と頻回の排尿が予防の土台。造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の前治療のような高用量ではメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） を併用する。
• 二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）・不妊のリスクは総投与量 cumulative dose 総投与量（cumulative dose） cumulative dose（総投与量） とともに上がり、治療前カウンセリング counseling カウンセリング（counseling） counseling（カウンセリング） が重要。ループス腎炎lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎） では生涯累積曝露 cumulative exposure 累積曝露（cumulative exposure） cumulative exposure（累積曝露） を36 g未満に抑える。
• 禁忌は国で異なる。日本はペントスタチン pentostatin ペントスタチン（pentostatin） pentostatin（ペントスタチン） 併用・重篤な過敏症・重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）、米国は重篤な過敏症・尿流出路閉塞bladder outlet obstruction 尿流出路閉塞（bladder outlet obstruction）bladder outlet obstruction（尿流出路閉塞） で、妊娠はどちらでも禁忌欄には入っていない。
• CHOP・VAC・EMA-COなど多くの多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） レジメンの構成薬として登場する。