メルファラン

🧠 全体像：メルファラン melphalan メルファラン（melphalan） melphalan（メルファラン） はシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） と同じナイトロジェンマスタード nitrogen mustard ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard） nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード） 系アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） だが、肝でのプロドラッグ活性化 Prodrug activation プロドラッグ活性化（Prodrug activation） Prodrug activation（プロドラッグ活性化） を必要とせずそれ自体が反応性を持つ点が違う。臨床的には多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の治療薬という一点でシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） と役割分担しており、通常量では経口の維持的治療薬として、大量投与では自家造血幹細胞移植autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) 自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)）autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植） （ASCT）前処置 conditioning前処置（conditioning） conditioning（前処置）として、同じ薬が全く違う強度で使われる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ メルファランmelphalan メルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン） とシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） はどちらもナイトロジェンマスタード nitrogen mustard ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard） nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード） 系だが、活性化にプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） 変換を必要としない分、投与部位のすぐ近くで反応する。 そのためアクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） のような膀胱刺激性代謝物を生じず、出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） はメルファラン melphalan メルファラン（melphalan） melphalan（メルファラン） の特徴ではない。その代わり骨髄抑制がより直接的に前面に出る。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melphalan'>メルファラン</span>（それ自体が反応性を持つ）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitrogen mustard'>ナイトロジェンマスタード</span>基が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine N7'>グアニンN7</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleophilic attack'>求核攻撃</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inter-strand crosslink'>鎖間架橋</span>（interstrand cross-link）を形成"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>が進めず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>が蓄積"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle-nonspecific'>細胞周期非特異的</span>）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow progenitor cell'>骨髄前駆細胞</span>も分裂の有無に関わらず障害される"]

薬物動態

適応

用法・用量

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）：経口、体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） または体重に基づく低〜中用量を周期的に投与する（現行の主流はプロテアソーム阻害薬 Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors） Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）・免疫調節薬・抗CD38抗体anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） を含む多剤併用療法 multidrug therapy (combination chemotherapy) 多剤併用療法（multidrug therapy (combination chemotherapy)） multidrug therapy (combination chemotherapy)（多剤併用療法） であり、単剤経口メルファラン melphalan メルファラン（melphalan） melphalan（メルファラン） は移植非適応の高齢者などに限定的に用いられる）。ASCT前処置 conditioning前処置（conditioning） conditioning（前処置）：大量静注メルファラン melphalan メルファラン（melphalan） melphalan（メルファラン） を移植の数日前に単回投与し、その後幹細胞を輸注する。実際の用量・投与スケジュールは適応・移植の有無・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠
• ⚠️ アルキル化薬alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） に共通する二次性悪性腫瘍 secondary malignancy 二次性悪性腫瘍（secondary malignancy） secondary malignancy（二次性悪性腫瘍） （治療関連急性骨髄性白血病therapy-related acute myeloid leukemia治療関連急性骨髄性白血病（therapy-related acute myeloid leukemia）therapy-related acute myeloid leukemia（治療関連急性骨髄性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群））のリスクが高い。 特に長期生存が見込める多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 患者では、この晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） を治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 時に考慮する
• 腎機能低下例では骨髄抑制が増強しやすく、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） を要する
• 大量投与（移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置））では重度の粘膜炎 mucositis 粘膜炎（mucositis） mucositis（粘膜炎） を来しやすく、支持療法（口腔ケアoral care口腔ケア（oral care）oral care（口腔ケア）・鎮痛）を要する

副作用

まとめ

• Nitrogen mustard系アルキル化薬 alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬）。プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） 変換を必要とせずDNADNA（deoxyribonucleic acid）鎖間架橋 inter-strand crosslink 鎖間架橋（inter-strand crosslink） inter-strand crosslink（鎖間架橋） を直接形成する、細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific 細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的） な殺細胞薬。
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の代表的治療薬であり、通常量の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） から大量静注によるASCT前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） まで用量の幅が非常に広い。
• シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） と同じナイトロジェンマスタード nitrogen mustard ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard） nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード） 系だが、出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） ではなく骨髄抑制が前面に出る。
• アルキル化薬alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） に共通する二次性悪性腫瘍 secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy） secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）・不妊のリスクを、長期生存が見込める骨髄腫患者では特に重視する。
• 高リスク神経芽腫high-risk neuroblastoma 高リスク神経芽腫（high-risk neuroblastoma）high-risk neuroblastoma（高リスク神経芽腫） ではブスルファン busulfan ブスルファン（busulfan） busulfan（ブスルファン） と組み合わせた大量化学療法 high-dose chemotherapy 大量化学療法（high-dose chemotherapy） high-dose chemotherapy（大量化学療法） の一角を担う。