Drug Atlas · B32 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
メルファラン
melphalan
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- アルケラン
- 商品名（EU）
- Alkeran
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B32: Drugs used in cancer treatment II (cytotoxic agents targeting DNA)
- 監視検査値
- 血算
- 対象疾患
- アミロイドーシス神経芽腫・ウィルムス腫瘍多発性骨髄腫網膜芽細胞腫
- 原因となる疾患
- 急性骨髄性白血病
🧠 全体像：メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）はシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）と同じナイトロジェンマスタードnitrogen mustardナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード）系アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）だが、肝でのプロドラッグ活性化Prodrug activationプロドラッグ活性化（Prodrug activation）Prodrug activation（プロドラッグ活性化）を必要とせずそれ自体が反応性を持つ点が違う。臨床的には多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の治療薬という一点でシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）と役割分担しており、通常量では経口の維持的治療薬として、大量投与では自家造血幹細胞移植ASCT自家造血幹細胞移植（ASCT）ASCT（自家造血幹細胞移植）前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）として、同じ薬が全く違う強度で使われる。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 特徴的な臓器毒性 | 細胞周期依存性 |
|---|---|---|---|
| 古典的アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（ナイトロジェンマスタードnitrogen mustardナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード）系） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）＝出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）、メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）＝骨髄抑制が前面（膀胱毒性は目立たない） | 非特異的 |
| アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（スルホン酸エステルsulfonate esterスルホン酸エステル（sulfonate ester）sulfonate ester（スルホン酸エステル）系） | ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン） | 肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）・類洞閉塞症候群sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（類洞閉塞症候群） | 非特異的 |
⭐ メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）とシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）はどちらもナイトロジェンマスタードnitrogen mustardナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード）系だが、活性化にプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）変換を必要としない分、投与部位のすぐ近くで反応する。 そのためアクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）のような膀胱刺激性代謝物を生じず、出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）はメルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）の特徴ではない。その代わり骨髄抑制がより直接的に前面に出る。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melphalan'>メルファラン</span>（それ自体が反応性を持つ）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitrogen mustard'>ナイトロジェンマスタード</span>基がDNAの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>N7を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleophilic attack'>求核攻撃</span>"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA interstrand crosslink'>DNA鎖間架橋</span>（interstrand cross-link）を形成"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>が進めず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>が蓄積"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle-nonspecific'>細胞周期非特異的</span>）"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow progenitor cell'>骨髄前駆細胞</span>も分裂の有無に関わらず障害される"]薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい（食事の影響を受けるため空腹時投与が推奨される） |
| 活性化 | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）ではなく、それ自体が反応性のアルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） |
| 分布 | 血漿蛋白plasma proteins血漿蛋白（plasma proteins）plasma proteins（血漿蛋白）と高度に結合 |
| 排泄 | 加水分解と腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）。腎機能低下で骨髄抑制が増強しうる |
| 半減期 | 約1.5時間 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液腫瘍 | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）（経口の従来型conventional従来型（conventional）conventional（従来型）レジメン、大量投与でのASCT前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）） |
| 移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置） | 高リスク神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）（ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）と組み合わせた大量化学療法high-dose chemotherapy大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法）＋自家造血幹細胞移植autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)）autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植）） |
| その他 | 家族性の限局四肢病変への隔離肢灌流化学療法isolated limb perfusion chemotherapy隔離肢灌流化学療法（isolated limb perfusion chemotherapy）isolated limb perfusion chemotherapy（隔離肢灌流化学療法）（専門施設）、網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）（動注化学療法intra-arterial chemotherapy動注化学療法（intra-arterial chemotherapy）intra-arterial chemotherapy（動注化学療法）の一部として用いられることがある） |
用法・用量
多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）：経口、体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）または体重に基づく低〜中用量を周期的に投与する（現行の主流はプロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）・免疫調節薬・抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）を含む多剤併用療法multidrug therapy (combination chemotherapy)多剤併用療法（multidrug therapy (combination chemotherapy)）multidrug therapy (combination chemotherapy)（多剤併用療法）であり、単剤経口メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）は移植非適応の高齢者などに限定的に用いられる）。ASCT前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）：大量静注メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）を移植の数日前に単回投与し、その後幹細胞を輸注する。実際の用量・投与スケジュールは適応・移植の有無・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠
- ⚠️ アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）に共通する二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）（治療関連急性骨髄性白血病therapy-related acute myeloid leukemia治療関連急性骨髄性白血病（therapy-related acute myeloid leukemia）therapy-related acute myeloid leukemia（治療関連急性骨髄性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群））のリスクが高い。 特に長期生存が見込める多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）患者では、この晩期毒性を治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）時に考慮する
- 腎機能低下例では骨髄抑制が増強しやすく、用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）を要する
- 大量投与（移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置））では重度の粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）を来しやすく、支持療法（口腔ケア・鎮痛）を要する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制（血算で追跡）、悪心（大量投与でより強い） |
| 注意 | 粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）（特に大量投与時）、脱毛 |
| 重篤・まれ | 二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）（治療関連白血病）、不妊、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症） |
まとめ
- Nitrogen mustard系アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）。プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）変換を必要とせずDNA鎖間架橋DNA interstrand crosslinkDNA鎖間架橋（DNA interstrand crosslink）DNA interstrand crosslink（DNA鎖間架橋）を直接形成する、細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的）な殺細胞薬。
- 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の代表的治療薬であり、通常量の経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）から大量静注によるASCT前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）まで用量の幅が非常に広い。
- シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）と同じナイトロジェンマスタードnitrogen mustardナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード）系だが、出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）ではなく骨髄抑制が前面に出る。
- アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）に共通する二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）・不妊のリスクを、長期生存が見込める骨髄腫患者では特に重視する。
- 高リスク神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）ではブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）と組み合わせた大量化学療法high-dose chemotherapy大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法）の一角を担う。