Drug Atlas · B32 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
ブスルファン
busulfan
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- ブスルフェクス
- 商品名（EU）
- Busilvex
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B32: Drugs used in cancer treatment II (cytotoxic agents targeting DNA)
- 副作用
- 痙攣
- 対象疾患
- 神経芽腫・ウィルムス腫瘍慢性骨髄性白血病
🧠 全体像：ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）はスルホン酸エステルsulfonate esterスルホン酸エステル（sulfonate ester）sulfonate ester（スルホン酸エステル）型のアルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）で、骨髄前駆細胞bone marrow progenitor cell骨髄前駆細胞（bone marrow progenitor cell）bone marrow progenitor cell（骨髄前駆細胞）への選択性が非常に高いという珍しい性質を持つ（他のアルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）より骨髄に集中して効く）。この性質のおかげで大量投与による骨髄破壊＝移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）として理想的な薬になった一方、代謝物が肺・肝臓にも蓄積しやすく、肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）（ブスルファン肺busulfan lungブスルファン肺（busulfan lung）busulfan lung（ブスルファン肺））と肝類洞閉塞症候群SOS/VOD肝類洞閉塞症候群（SOS/VOD）SOS/VOD（肝類洞閉塞症候群）という2つの特徴的な臓器毒性を持つ。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 特徴的な臓器毒性 | 細胞周期依存性 |
|---|---|---|---|
| 古典的アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（ナイトロジェンマスタードnitrogen mustardナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）nitrogen mustard（ナイトロジェンマスタード）系） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン） | 出血性膀胱炎CPA出血性膀胱炎（CPA）CPA（出血性膀胱炎）、骨髄抑制中心（メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）） | 非特異的 |
| アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（スルホン酸エステルsulfonate esterスルホン酸エステル（sulfonate ester）sulfonate ester（スルホン酸エステル）系） | ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン） | 肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）・類洞閉塞症候群sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)）sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)（類洞閉塞症候群） | 非特異的 |
⭐ ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）は「骨髄選択性が高いアルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）」として覚える。 他のアルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）より低用量でも骨髄前駆細胞bone marrow progenitor cell骨髄前駆細胞（bone marrow progenitor cell）bone marrow progenitor cell（骨髄前駆細胞）を強く障害できるため、大量投与で骨髄を完全に破壊する移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）（骨髄破壊的前処置myeloablative conditioning骨髄破壊的前処置（myeloablative conditioning）myeloablative conditioning（骨髄破壊的前処置））の主力になった。この特性が同時に、投与量を誤ると致死的な汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）を招くという危険性の裏返しでもある。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='busulfan'>ブスルファン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonate ester'>スルホン酸エステル</span>）"] --> B["メタン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonic acid'>スルホン酸</span>基がDNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>N7を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleophilic attack'>求核攻撃</span>"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA interstrand crosslink'>DNA鎖間架橋</span>を形成"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow progenitor cell'>骨髄前駆細胞</span>を中心に複製阻害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle-nonspecific'>細胞周期非特異的</span>）"]
D --> E["大量投与で骨髄を完全に除去"]
B -.->|"代謝物が肺胞上皮・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic sinusoid'>肝類洞</span>内皮にも蓄積"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary fibrosis'>肺線維症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS/VOD)'>肝類洞閉塞症候群</span>（SOS/VOD）"]薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | PO/IV（造血幹細胞移植前処置conditioning regimen造血幹細胞移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（造血幹細胞移植前処置）ではIV製剤が主流） |
| 代謝 | 主にグルタチオンS-転移酵素glutathione S-transferase (GST)グルタチオンS-転移酵素（glutathione S-transferase (GST)）glutathione S-transferase (GST)（グルタチオンS-転移酵素）（GST）により代謝される |
| 分布 | 血液脳関門を通過する（高用量での痙攣リスクの一因） |
| 排泄 | 代謝物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
| 半減期 | 約2〜3時間だが個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きく、移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）では血中濃度モニタリングTDM血中濃度モニタリング（TDM）TDM（血中濃度モニタリング）による用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が行われる |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置） | 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）の骨髄破壊的前処置myeloablative conditioning骨髄破壊的前処置（myeloablative conditioning）myeloablative conditioning（骨髄破壊的前処置）（シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）と併用するBuCy、フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）と併用するBuFluなど）。高リスク神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）ではメルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）と組み合わせた大量化学療法high-dose chemotherapy大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法）にも用いる |
| 血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） | 慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）（現在はTKI（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）等）が標準治療であり、ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）の経口治療としての位置づけは歴史的なものにとどまる。TKI不耐・不応かつ移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）以外の選択肢が乏しい特殊な状況を除き第一選択にはならない） |
用法・用量
移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）：体重に基づく高用量を数日間かけて投与し、その後幹細胞を輸注する。治療域が狭いため血中濃度モニタリングTDM血中濃度モニタリング（TDM）TDM（血中濃度モニタリング）に基づく用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）を行う施設が多い。痙攣予防のため予防的に抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）（フェニトインやベンゾジアゼピン系benzodiazepinesベンゾジアゼピン系（benzodiazepines）benzodiazepines（ベンゾジアゼピン系）など）を併用することがある。実際の用量・モニタリング方法は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：妊娠、診断未確定のまま投与しない
- ⚠️ 肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）（ブスルファン肺busulfan lungブスルファン肺（busulfan lung）busulfan lung（ブスルファン肺））は用量非依存的に晩期（投与後数か月〜数年）に発症しうる。 咳嗽・労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）で気づかれ、ステロイドへの反応は乏しい
- ⚠️ 肝類洞閉塞症候群SOS/VOD肝類洞閉塞症候群（SOS/VOD）SOS/VOD（肝類洞閉塞症候群）は移植後早期の重篤な合併症。 体重増加・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・黄疸の3徴で気づく。シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）との併用や既存の肝疾患でリスクが上がる
- 高用量では痙攣のリスクがあり、予防的抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）の併用を検討する
- 治療域が狭く血中濃度の個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きいため、TDMなしの経験的投与は移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）では避ける
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 重度骨髄抑制（移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）では意図された効果でもある）、悪心嘔吐nausea and vomiting悪心嘔吐（nausea and vomiting）nausea and vomiting（悪心嘔吐） |
| 注意 | 皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）、口腔粘膜炎oral mucositis口腔粘膜炎（oral mucositis）oral mucositis（口腔粘膜炎） |
| 重篤・まれ | 肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）、肝類洞閉塞症候群SOS/VOD肝類洞閉塞症候群（SOS/VOD）SOS/VOD（肝類洞閉塞症候群）、痙攣、二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）、不妊（特に高用量で無精子症azoospermia無精子症（azoospermia）azoospermia（無精子症）・早発卵巣不全premature ovarian failure早発卵巣不全（premature ovarian failure）premature ovarian failure（早発卵巣不全）） |
まとめ
- スルホン酸エステルsulfonate esterスルホン酸エステル（sulfonate ester）sulfonate ester（スルホン酸エステル）型のアルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）。骨髄前駆細胞bone marrow progenitor cell骨髄前駆細胞（bone marrow progenitor cell）bone marrow progenitor cell（骨髄前駆細胞）への選択性が高く、DNA鎖間架橋DNA interstrand crosslinkDNA鎖間架橋（DNA interstrand crosslink）DNA interstrand crosslink（DNA鎖間架橋）により細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的）に骨髄を破壊する。
- 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）の骨髄破壊的前処置myeloablative conditioning骨髄破壊的前処置（myeloablative conditioning）myeloablative conditioning（骨髄破壊的前処置）が現在の主要な適応。 慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）への単独治療はTKI時代以降は歴史的位置づけにとどまる。
- 肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）（ブスルファン肺busulfan lungブスルファン肺（busulfan lung）busulfan lung（ブスルファン肺））と肝類洞閉塞症候群SOS/VOD肝類洞閉塞症候群（SOS/VOD）SOS/VOD（肝類洞閉塞症候群）が特徴的な臓器毒性。
- 治療域が狭く個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きいため、移植前処置conditioning regimen移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置）では血中濃度モニタリングTDM血中濃度モニタリング（TDM）TDM（血中濃度モニタリング）に基づく用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が重要。
- 高用量投与時は痙攣のリスクがあり、予防的抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）を併用することがある。