フェニトイン

🧠 全体像：フェニトインは最初期のNaチャネル遮断薬 sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker） sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） でありながら、今もけいれん性てんかん重積状態convulsive status epilepticus けいれん性てんかん重積状態（convulsive status epilepticus）convulsive status epilepticus（けいれん性てんかん重積状態） の第二選択薬 Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL） Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）として現役で使われる。薬としての面白さは効果よりも動態にある——用量を少し増やすと血中濃度が跳ね上がる非線形 non-linear 非線形（non-linear） non-linear（非線形） （飽和）動態を持ち、この一点が用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）・中毒管理・臨床判断のすべてを支配する。

薬効群の中での位置づけ

⭐ てんかん重積状態status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態） では、ベンゾジアゼピンで止まらなければレベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・フェニトイン系・バルプロ酸のいずれかが第二選択として並ぶ。フェニトインは歴史的に使われてきたが、非線形動態non-linear pharmacokinetics 非線形動態（non-linear pharmacokinetics）non-linear pharmacokinetics（非線形動態） による静注時の不整脈・血圧低下リスクから、近年はレベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） を先に選ぶ施設が増えている。

機序

flowchart TD
    A["フェニトインが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated sodium channel'>電位依存性Naチャネル</span>へ結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactivated state'>不活性化状態</span>のチャネルを安定化<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frequency-dependent (use-dependent) blockade'>頻度依存性遮断</span>）"]
    B --> C["高頻度発火中のニューロンを選択的に抑制"]
    C --> D["焦点からの発作波及を抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic metabolism (liver metabolism)'>肝代謝</span>酵素CYP2C9/CYP2C19が飽和"] -.->|"用量をわずかに増やすと<br>血中濃度が急激に上昇"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-linear'>非線形</span>（Michaelis-Menten型）動態"]
    F -.->|"治療域が狭い"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic range'>中毒域</span>に入りやすい"]

⚠️ 飽和が起こるのは「治療域を超えてから」ではなく、治療域のなかである。 日本人てんかん患者の集団解析ではミカエリス定数Michaelis constant, Km ミカエリス定数（Michaelis constant, Km）Michaelis constant, Km（ミカエリス定数） が9.19 μg/mLと推定されており¹、添付文書のいう治療濃度域「総濃度10〜20 μg/mL」²の下端よりも低い。つまり治療域に入った時点で代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） はすでにかなり飽和しており、そこからの増量は一次速度論 first-order kinetics 一次速度論（first-order kinetics） first-order kinetics（一次速度論） では動かない。だから「少し増やしたら急に中毒になった」が起こる。これがフェニトインを使いこなす上で最も重要な一点である（数値と計算例は Core18：線形・非線形薬物動態non-linear PK非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態） にある）。

薬物動態

適応

用法・用量

経口・静注ともに用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は非線形動態 non-linear pharmacokinetics 非線形動態（non-linear pharmacokinetics） non-linear pharmacokinetics（非線形動態） を前提に少量ずつ行う。静注時は急速投与 rapid administration (bolus) 急速投与（rapid administration (bolus)） rapid administration (bolus)（急速投与） で低血圧・不整脈を来しうるため投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） に注意する。実際の用量は適応・年齢・体重・血中アルブミン・腎肝機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：欠神発作 absence seizure欠神発作（absence seizure） absence seizure（欠神発作）・ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） （悪化させうる）
• ⚠️ 非線形動態non-linear pharmacokinetics非線形動態（non-linear pharmacokinetics）non-linear pharmacokinetics（非線形動態）：治療域内でも用量をわずかに増やすと血中濃度が急激に上昇しうる。増量は小刻み short steps (marche à petits pas) 小刻み（short steps (marche à petits pas)） short steps (marche à petits pas)（小刻み） に行い、頻回の血中濃度モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） が実践的
• 静注時の急速投与 rapid administration (bolus) 急速投与（rapid administration (bolus)） rapid administration (bolus)（急速投与） は低血圧・不整脈のリスクがある
• 長期使用で歯肉増生 gingival hyperplasia歯肉増生（gingival hyperplasia） gingival hyperplasia（歯肉増生）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・骨密度低下をきたしうる

⚠️ Unverricht-Lundborg病Unverricht-Lundborg diseaseUnverricht-Lundborg病（Unverricht-Lundborg disease）Unverricht-Lundborg disease（Unverricht-Lundborg病）をはじめとする進行性ミオクローヌスてんかん progressive myoclonic epilepsy 進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy） progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん） では用いない。 ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） と発作を悪化させるだけでなく、小脳変性cerebellar degeneration 小脳変性（cerebellar degeneration）cerebellar degeneration（小脳変性） を加速させるとされる。同じ理由でカルバマゼピン・オキシカルバゼピンOxcarbazepineオキシカルバゼピン（Oxcarbazepine）Oxcarbazepine（オキシカルバゼピン）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）・チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン）・ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） も避け、バルプロ酸とレベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） を基軸にする。

副作用

まとめ

• 頻度依存性use-dependent (frequency-dependent) 頻度依存性（use-dependent (frequency-dependent)）use-dependent (frequency-dependent)（頻度依存性） Naチャネル遮断が基本機序 core mechanism基本機序（core mechanism） core mechanism（基本機序）。焦点性発作focal seizure 焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作） とけいれん性てんかん重積状態 convulsive status epilepticus けいれん性てんかん重積状態（convulsive status epilepticus） convulsive status epilepticus（けいれん性てんかん重積状態） の第二選択で使われる。
• 代謝酵素metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)）metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） が飽和しやすく非線形動態 non-linear pharmacokinetics 非線形動態（non-linear pharmacokinetics） non-linear pharmacokinetics（非線形動態） を示す。「少し増量したら急に中毒」が起こりうる薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の最大の癖。
• 眼振→小脳性運動失調 cerebellar ataxia 小脳性運動失調（cerebellar ataxia） cerebellar ataxia（小脳性運動失調） →傾眠という進行は中毒の初期徴候として押さえておく。
• 歯肉増生gingival hyperplasia歯肉増生（gingival hyperplasia）gingival hyperplasia（歯肉増生）・多毛hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） は長期使用の代表的な副作用。
• 欠神absence (seizure)欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神）・ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） は悪化させうるため、発作型の確認が必須。
• 外傷性脳損傷traumatic brain injury 外傷性脳損傷（traumatic brain injury）traumatic brain injury（外傷性脳損傷） では受傷後7日間の早期けいれん予防に使うが、晩期てんかん予防目的の長期投与は行わない。