Dravet症候群

🧠 全体像：Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）は**SCN1A遺伝子の変異による乳児期発症の難治性てんかんrefractory epilepsy難治性てんかん（refractory epilepsy）refractory epilepsy（難治性てんかん）性脳症であり、発熱や入浴などで誘発される遷延性のけいれんで発症することが臨床像の入口になる。しかし本症候群を理解するうえで最も重要なのは治療の落とし穴にある——カルバマゼピン・フェニトインなどのナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル）遮断薬は、通常のてんかん治療とは逆に発作を悪化させるため禁忌**である。発熱誘発性の発作という見た目だけで「複雑型complex複雑型（complex）complex（複雑型）熱性けいれんfebrile seizure熱性けいれん（febrile seizure）febrile seizure（熱性けいれん）」と片付けず、この禁忌を踏まえた薬剤選択に進めるかどうかが臨床上の分かれ目になる。

概要

Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）（ドラベ症候群、旧称：乳児重症ミオクロニーmyoclonicミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー）てんかん）は、SCN1A遺伝子の変異を原因とする乳児期発症のてんかん性脳症である。患者の80%超がSCN1Aの新生突然変異病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）を持ち、同遺伝子は電位依存性voltage-gated電位依存性（voltage-gated）voltage-gated（電位依存性）ナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル）のNav1.1をコードする¹。

病態

SCN1Aは主に抑制性のGABA作動性介在ニューロンGABAergic interneuronGABA作動性介在ニューロン（GABAergic interneuron）GABAergic interneuron（GABA作動性介在ニューロン）に発現するナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル）Nav1.1をコードする。変異によりこのチャネルの機能が低下すると、抑制性ニューロンinhibitory neuron抑制性ニューロン（inhibitory neuron）inhibitory neuron（抑制性ニューロン）の興奮性そのものが低下し、結果として脳全体の興奮・抑制バランスが崩れて発作が起こりやすくなる。

flowchart TD
    A["SCN1A遺伝子のde novo<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>"] --> B["抑制性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GABAergic interneuron'>GABA作動性介在ニューロン</span>の<br>Nav1.1機能低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory neuron'>抑制性ニューロン</span>の興奮性低下"]
    C --> D["脳全体の興奮・抑制バランスが破綻"]
    D --> E["発熱・入浴などを契機とする<br>遷延性けいれんで発症"]
    E --> F["多彩な発作型が反復し<br>発達の停滞・退行を来す"]

⚠️ ナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル）遮断薬は、この抑制性ニューロンinhibitory neuron抑制性ニューロン（inhibitory neuron）inhibitory neuron（抑制性ニューロン）の機能をさらに低下させる方向に働くため、発作を悪化させる。 これがDravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）における薬剤選択の中心的な論点になる（詳細は後述）。

臨床像

多くは生後1年以内、しばしば発熱に伴う痙攣性発作で発症し、約半数は単純型simple単純型（simple）simple（単純型）の熱性けいれんfebrile seizure熱性けいれん（febrile seizure）febrile seizure（熱性けいれん）と区別しにくい¹。感染症、入浴を含む環境温の上昇、予防接種Vaccination予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）、光刺激、運動、興奮などが発作の誘因になる¹。

診断

臨床像（発熱・入浴誘発性の遷延性けいれんで発症し、多彩な発作型と発達停滞を伴う）から本症候群を疑い、SCN1Aの遺伝学的検査で確認する。ILAE分類ILAE classificationILAE分類（ILAE classification）ILAE classification（ILAE分類）の枠組みでは、発作型・脳波electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波）・年齢・画像を統合した「てんかん症候群epilepsy syndromeてんかん症候群（epilepsy syndrome）epilepsy syndrome（てんかん症候群）」の段階でDravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）として同定される代表例の一つに位置づけられる。

flowchart TD
    A["生後1年以内、発熱・入浴を契機とする<br>遷延性けいれんで発症"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='simple'>単純型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='febrile seizure'>熱性けいれん</span>の基準<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='generalized'>全般性</span>・15分未満・24時間内1回）を満たすか"}
    B -->|"満たさない・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-conventional'>非典型的</span>に長い・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurological'>神経学的</span>異常を伴う"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dravet syndrome'>Dravet症候群</span>・GEFS+など<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epilepsy syndrome'>てんかん症候群</span>を疑う"]
    B -->|"満たす・その後は健常"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='simple'>単純型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='febrile seizure'>熱性けいれん</span>として経過観察"]
    C --> E["SCN1A遺伝学的検査で確認"]
    E --> F["発達の停滞・退行、多彩な発作型の<br>反復を確認しながら診断を固める"]

治療

禁忌：ナトリウムチャネル遮断薬を避ける

⚠️ カルバマゼピン・フェニトインをはじめとするナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル）遮断薬（カルバマゼピン・フェニトイン・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・オクスカルバゼピンoxcarbazepinオクスカルバゼピン（oxcarbazepin）oxcarbazepin（オクスカルバゼピン）・ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）・ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド）など）は、通常のてんかん治療における位置づけとは逆に発作を悪化させるため通常禁忌である。 これらの長期使用継続は、さらなる発作増加と認知転帰の悪化に関連する¹。てんかん重積状態status epilepticusてんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態）の救急治療でも、フェニトインは他のてんかんでは主要な第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）だが、Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）では避ける¹。

推奨される薬物療法

バルプロ酸が第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）とされ、反応不十分な場合はスティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）とクロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）を併用する第二選択治療へ進む。カンナビジオールCBDカンナビジオール（CBD）CBD（カンナビジオール）・フェンフルラミンは代替の第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）として位置づけられる¹。

⭐ 精製purification精製（purification）purification（精製）CBD（Epidiolex）は、2018年にFDAが承認した大麻cannabis大麻（cannabis）cannabis（大麻）由来の初のてんかん治療薬であり、Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）・Lennox-Gastaut症候群に伴う発作を適応とする²。詳細な薬理・薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）は大麻cannabis大麻（cannabis）cannabis（大麻）の項を参照する。

⚠️ CBD・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・バルプロ酸の3剤併用には薬物相互作用と肝毒性の注意が必要である。 CBDはクロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）の活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）濃度を約3倍に上昇させ傾眠を増強しうるほか、CBD・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・バルプロ酸を3剤併用するとALTが基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）上限の3倍を超える頻度が30%に達する³。バルプロ酸・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・CBDという頻用の組合せを処方する際は、肝機能を定期的に確認する。

発作時対応と長期管理

遷延性けいれんに対する初期対応は他のてんかんと同様にベンゾジアゼピンを中心とするが、第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）の選択ではフェニトインを避ける点がDravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）に固有の注意点になる（詳細はてんかんの項を参照）。発熱時の速やかな解熱antipyresis解熱（antipyresis）antipyresis（解熱）・冷却、入浴時の水温管理など、既知の誘因を避ける生活指導lifestyle advice生活指導（lifestyle advice）lifestyle advice（生活指導）も長期管理の一部である。発達支援、リハビリテーション、行動面の支援を含む多職種でのフォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）を継続する。

まとめ

• Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）はSCN1A遺伝子のde novo病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）による乳児期発症のてんかん性脳症で、発熱・入浴などで誘発される遷延性けいれんで発症する。
• SCN1Aは抑制性GABA作動性介在ニューロンGABAergic interneuronGABA作動性介在ニューロン（GABAergic interneuron）GABAergic interneuron（GABA作動性介在ニューロン）のナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル）Nav1.1をコードし、機能低下が脳全体の興奮・抑制バランスを崩す。
• カルバマゼピン・フェニトイン・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・オクスカルバゼピンoxcarbazepinオクスカルバゼピン（oxcarbazepin）oxcarbazepin（オクスカルバゼピン）・ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）・ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド）などのナトリウムチャネルsodium channelナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル）遮断薬は発作を悪化させるため通常禁忌であり、この点が治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）の最重要ポイントKey principles重要ポイント（Key principles）Key principles（重要ポイント）である。
• 第一選択はバルプロ酸で、第二選択はスティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）＋クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）併用またはカンナビジオール・フェンフルラミン。精製purification精製（purification）purification（精製）CBD（Epidiolex）は2018年にFDA承認された大麻cannabis大麻（cannabis）cannabis（大麻）由来の初のてんかん治療薬である。
• CBD・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・バルプロ酸の3剤併用は肝毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）が上昇するため、肝機能の定期監視を要する。
• 発作型は多彩で、進行に伴い発達の停滞・退行、小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）などの慢性症状が持続する。