Dravet症候群

🧠 全体像：Dravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） は**SCN1A遺伝子の変異による乳児期発症の難治性てんかん refractory epilepsy 難治性てんかん（refractory epilepsy） refractory epilepsy（難治性てんかん） 性脳症であり、発熱や入浴などで誘発される遷延性のけいれんで発症することが臨床像の入口になる。しかし本症候群を理解するうえで最も重要なのは治療の落とし穴にある——カルバマゼピン・フェニトインなどのナトリウムチャネル遮断薬 sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker） sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） は、通常のてんかん治療とは逆に発作を悪化させるため禁忌**である。発熱誘発性の発作という見た目だけで「複雑型complex 複雑型（complex）complex（複雑型） 熱性けいれん febrile seizure熱性けいれん（febrile seizure） febrile seizure（熱性けいれん）」と片付けず、この禁忌を踏まえた薬剤選択に進めるかどうかが臨床上の分かれ目になる。

概要

Dravet症候群Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群） （ドラベ症候群Dravet syndromeドラベ症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（ドラベ症候群）、旧称：乳児重症ミオクロニーてんかん severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI乳児重症ミオクロニーてんかん（severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI） severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI（乳児重症ミオクロニーてんかん））は、SCN1A遺伝子の変異を原因とする乳児期発症のてんかん性脳症である。患者の80%超がSCN1Aの新生突然変異 de novo mutation 新生突然変異（de novo mutation） de novo mutation（新生突然変異） 病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を持ち、同遺伝子は電位依存性ナトリウムチャネル voltage-gated sodium channel 電位依存性ナトリウムチャネル（voltage-gated sodium channel） voltage-gated sodium channel（電位依存性ナトリウムチャネル） のNav1.1をコードする¹。

病態

SCN1Aは主に抑制性のGABAGABA（gamma-aminobutyric acid）作動性介在ニューロンに発現するナトリウムチャネル sodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel） sodium channel（ナトリウムチャネル） Nav1.1をコードする。変異によりこのチャネルの機能が低下すると、抑制性ニューロンinhibitory neuron 抑制性ニューロン（inhibitory neuron）inhibitory neuron（抑制性ニューロン） の興奮性そのものが低下し、結果として脳全体の興奮・抑制バランスが崩れて発作が起こりやすくなる。

flowchart TD
    A["SCN1A遺伝子のde novo<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>"] --> B["抑制性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>作動性介在ニューロンの<br>Nav1.1機能低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory neuron'>抑制性ニューロン</span>の興奮性低下"]
    C --> D["脳全体の興奮・抑制バランスが破綻"]
    D --> E["発熱・入浴などを契機とする<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolonged seizure'>遷延性けいれん</span>で発症"]
    E --> F["多彩な発作型が反復し<br>発達の停滞・退行を来す"]

⚠️ ナトリウムチャネル遮断薬sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker）sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） は、この抑制性ニューロン inhibitory neuron 抑制性ニューロン（inhibitory neuron） inhibitory neuron（抑制性ニューロン） の機能をさらに低下させる方向に働くため、発作を悪化させる。 これがDravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） における薬剤選択の中心的な論点になる（詳細は後述）。

臨床像

多くは生後1年以内、しばしば発熱に伴う痙攣性発作で発症し、約半数は単純型 simple 単純型（simple） simple（単純型） の熱性けいれんfebrile seizure熱性けいれん（febrile seizure）febrile seizure（熱性けいれん）と区別しにくい¹。感染症、入浴を含む環境温の上昇、予防接種Vaccination予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）、光刺激、運動、興奮などが発作の誘因になる¹。

診断

臨床像（発熱・入浴誘発性の遷延性けいれん prolonged seizure 遷延性けいれん（prolonged seizure） prolonged seizure（遷延性けいれん） で発症し、多彩な発作型と発達停滞 developmental arrest 発達停滞（developmental arrest） developmental arrest（発達停滞） を伴う）から本症候群を疑い、SCN1Aの遺伝学的検査で確認する。ILAE分類ILAE classificationILAE分類（ILAE classification）ILAE classification（ILAE分類）の枠組みでは、発作型・脳波electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波）・年齢・画像を統合した「てんかん症候群epilepsy syndromeてんかん症候群（epilepsy syndrome）epilepsy syndrome（てんかん症候群）」の段階でDravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） として同定される代表例の一つに位置づけられる。

flowchart TD
    A["生後1年以内、発熱・入浴を契機とする<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolonged seizure'>遷延性けいれん</span>で発症"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='simple febrile seizure'>単純型熱性けいれん</span>の基準<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='generalized'>全般性</span>・15分未満・24時間内1回）を満たすか"}
    B -->|"満たさない・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-conventional'>非典型的</span>に長い・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurological'>神経学的</span>異常を伴う"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dravet syndrome'>Dravet症候群</span>・GEFS+など<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epilepsy syndrome'>てんかん症候群</span>を疑う"]
    B -->|"満たす・その後は健常"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='simple febrile seizure'>単純型熱性けいれん</span>として経過観察"]
    C --> E["SCN1A遺伝学的検査で確認"]
    E --> F["発達の停滞・退行、多彩な発作型の<br>反復を確認しながら診断を固める"]

治療

禁忌：ナトリウムチャネル遮断薬を避ける

⚠️ カルバマゼピン・フェニトインをはじめとするナトリウムチャネル遮断薬 sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker） sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） （カルバマゼピン・フェニトイン・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）・ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド）など）は、通常のてんかん治療における位置づけとは逆に発作を悪化させるため通常禁忌である。 これらの長期使用継続は、さらなる発作増加と認知転帰 cognitive outcome 認知転帰（cognitive outcome） cognitive outcome（認知転帰） の悪化に関連する¹。てんかん重積状態status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態） の救急治療でも、フェニトインは他のてんかんでは主要な第二選択薬 Second-line drugs：QAPL 第二選択薬（Second-line drugs：QAPL） Second-line drugs：QAPL（第二選択薬） だが、Dravet症候群Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群） では避ける¹。

推奨される薬物療法

バルプロ酸が第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） とされ、反応不十分な場合はスチリペントールstiripentolスチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール）とクロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）を併用する第二選択治療 second-line treatment 第二選択治療（second-line treatment） second-line treatment（第二選択治療） へ進む。カンナビジオールcannabidiol カンナビジオール（cannabidiol）cannabidiol（カンナビジオール） （CBD）・フェンフルラミンfenfluramineフェンフルラミン（fenfluramine）fenfluramine（フェンフルラミン）は代替の第二選択薬 Second-line drugs：QAPL 第二選択薬（Second-line drugs：QAPL） Second-line drugs：QAPL（第二選択薬） として位置づけられる¹。

⭐ 精製purification 精製（purification）purification（精製） CBD（Epidiolex）は、2018年6月にFDAFDA（Food and Drug Administration）が承認した大麻 cannabis 大麻（cannabis） cannabis（大麻） 由来のてんかん治療薬であり、2歳以上のDravet症候群 Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群）・Lennox-Gastaut症候群Lennox-Gastaut syndrome Lennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群） に伴う発作を適応とする²。詳細な薬理・薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） は大麻cannabis大麻（cannabis）cannabis（大麻）の項を参照する。

⚠️ CBD・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・バルプロ酸の3剤併用には薬物相互作用と肝毒性の注意が必要である。 CBDはクロバザム clobazam クロバザム（clobazam） clobazam（クロバザム） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） 濃度を約3倍に上昇させ傾眠を増強しうるほか、CBD・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・バルプロ酸を3剤併用するとALTALT（alanine aminotransferase）が基準値上限の3倍を超える頻度が30%に達する³。バルプロ酸・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・CBDという頻用の組合せを処方する際は、肝機能を定期的に確認する。

発作時対応と長期管理

遷延性けいれんprolonged seizure 遷延性けいれん（prolonged seizure）prolonged seizure（遷延性けいれん） に対する初期対応は他のてんかんと同様にベンゾジアゼピンを中心とするが、第二選択薬Second-line drugs：QAPL 第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬） の選択ではフェニトインを避ける点がDravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） に固有の注意点になる（詳細はてんかんの項を参照）。発熱時の速やかな解熱 antipyresis解熱（antipyresis） antipyresis（解熱）・冷却、入浴時の水温管理など、既知の誘因を避ける生活指導 lifestyle advice 生活指導（lifestyle advice） lifestyle advice（生活指導） も長期管理の一部である。発達支援、リハビリテーション、行動面の支援を含む多職種でのフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） を継続する。

まとめ

• Dravet症候群Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群） はSCN1A遺伝子のde novo病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） による乳児期発症のてんかん性脳症で、発熱・入浴などで誘発される遷延性けいれん prolonged seizure 遷延性けいれん（prolonged seizure） prolonged seizure（遷延性けいれん） で発症する。
• SCN1Aは抑制性GABA作動性介在ニューロンのナトリウムチャネル sodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel） sodium channel（ナトリウムチャネル） Nav1.1をコードし、機能低下が脳全体の興奮・抑制バランスを崩す。
• カルバマゼピン・フェニトイン・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）・ルフィナミドrufinamide ルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド） などのナトリウムチャネル遮断薬 sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker） sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） は発作を悪化させるため通常禁忌であり、この点が治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） の最重要ポイント Key principles 重要ポイント（Key principles） Key principles（重要ポイント） である。
• 第一選択はバルプロ酸で、第二選択はスチリペントール stiripentol スチリペントール（stiripentol） stiripentol（スチリペントール） ＋クロバザム clobazam クロバザム（clobazam） clobazam（クロバザム） 併用またはカンナビジオール cannabidiolカンナビジオール（cannabidiol） cannabidiol（カンナビジオール）・フェンフルラミンfenfluramineフェンフルラミン（fenfluramine）fenfluramine（フェンフルラミン）。精製purification 精製（purification）purification（精製） CBD（Epidiolex）は2018年にFDA承認された大麻 cannabis 大麻（cannabis） cannabis（大麻） 由来の初のてんかん治療薬である。
• CBD・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・バルプロ酸の3剤併用は肝毒性リスクが上昇するため、肝機能の定期監視を要する。
• 発作型は多彩で、進行に伴い発達の停滞・退行、小脳性運動失調cerebellar ataxia 小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調） などの慢性症状が持続する。