Lennox-Gastaut症候群

🧠 全体像：Lennox-Gastaut症候群 Lennox-Gastaut syndrome Lennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome） Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群） （LGS）はてんかん性脳症の代表例で、①複数の発作型（強直発作tonic seizure 強直発作（tonic seizure）tonic seizure（強直発作） が必須）②脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） の遅棘徐波複合 slow spike-and-wave complex 遅棘徐波複合（slow spike-and-wave complex） slow spike-and-wave complex（遅棘徐波複合） ＋全般性 generalized 全般性（generalized） generalized（全般性） 速律動③知的障害・発達の停滞という三徴が揃って初めて診断が成立する症候群である。三徴のどれか一つだけでは診断しない。もう一つの核心は、発作の中でも脱力発作 cataplexy 脱力発作（cataplexy） cataplexy（脱力発作） （失立発作drop attack失立発作（drop attack）drop attack（失立発作））による転倒外傷が生活の質を最も損なうという臨床上の重みづけで、治療の優先順位はここから逆算 back-calculate 逆算（back-calculate） back-calculate（逆算） される。単剤で発作が抑えきれないのが常態であり、複数の抗発作薬 anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication） anti-seizure medication（抗発作薬） を積み上げながら、悪化させる薬を避けるという「足し算と引き算の両方」が必要になる。

三徴：診断の骨格

flowchart TD
    A["複数の発作型<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tonic seizure'>強直発作</span>が必須（特に睡眠時）"] --> D["3つが揃って<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lennox-Gastaut syndrome'>Lennox-Gastaut症候群</span>と診断"]
    B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electroencephalography, EEG'>脳波</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='generalized slow spike-and-wave complex'>全般性遅棘徐波複合</span>(2.5Hz以下)<br>＋睡眠時の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='generalized paroxysmal fast activity'>全般性発作間欠期速律動</span>"] --> D
    C["知的障害・発達の停滞"] --> D
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-resistant epilepsy'>治療抵抗性てんかん</span>"]

⭐ 強直発作tonic seizure 強直発作（tonic seizure）tonic seizure（強直発作） （特に睡眠中）の存在は診断の必須条件である。 これに非定型欠神発作 atypical absence seizure 非定型欠神発作（atypical absence seizure） atypical absence seizure（非定型欠神発作） や脱力発作 cataplexy 脱力発作（cataplexy） cataplexy（脱力発作） などの追加の発作型を伴い、複数の発作型が混在するのがLGSの臨床像の特徴である¹。脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） では2.5Hz以下の全般性遅棘徐波複合generalized slow spike-and-wave complex全般性遅棘徐波複合（generalized slow spike-and-wave complex）generalized slow spike-and-wave complex（全般性遅棘徐波複合）（覚醒時）と、睡眠中の全般性発作間欠期速律動generalized paroxysmal fast activity全般性発作間欠期速律動（generalized paroxysmal fast activity）generalized paroxysmal fast activity（全般性発作間欠期速律動）（10〜30Hz）という2つの特徴的パターンを確認する¹。そして、治療抵抗性の発作に軽度〜重度の知的障害を伴うことが診断要件に含まれる¹。ただしこの認知・行動障害behavioral disturbance 行動障害（behavioral disturbance）behavioral disturbance（行動障害） は発症時には現れていないこともあり、経過とともに顕在化して最終的には90%超が中等度〜重度の知的障害・全般的発達遅滞global developmental delay全般的発達遅滞（global developmental delay）global developmental delay（全般的発達遅滞）に至る²。てんかん性の活動そのものが発達障害に寄与するという「てんかん性脳症」の一般的な考え方はてんかん性脳症に譲り、本ノートではLGSに固有の三徴・発作型・治療を扱う。

⚠️ LGSは初発時に診断されることはまれで、多くは先行するてんかん症候群 epilepsy syndromeてんかん症候群（epilepsy syndrome） epilepsy syndrome（てんかん症候群）・病因から発展する。 乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS) 乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群） （West症候群West syndrome West症候群（West syndrome）West syndrome（West症候群） を含む上位 upper 上位（upper） upper（上位） 概念）や早期乳児発達性てんかん性脳症 early infantile developmental and epileptic encephalopathy, EIDEE 早期乳児発達性てんかん性脳症（early infantile developmental and epileptic encephalopathy, EIDEE） early infantile developmental and epileptic encephalopathy, EIDEE（早期乳児発達性てんかん性脳症） から移行する例が、LGS症例のおよそ10〜30%を占める²。より限定した集団（LGSに至った小児）でみても、約25%に乳児期スパズムの既往があり、この群は特に予後不良・死亡率が高いとされる¹。発症年齢は幼児期（1〜8歳、ピーク3〜5歳）で、West症候群West syndrome West症候群（West syndrome）West syndrome（West症候群） からの移行例では先行するヒプスアリスミア hypsarrhythmia ヒプスアリスミア（hypsarrhythmia） hypsarrhythmia（ヒプスアリスミア） の脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） 像が、より広汎な遅棘徐波 spike-and-wave 棘徐波（spike-and-wave） spike-and-wave（棘徐波） パターンへ置き換わっていく経過をたどる。

病因・疫学

続発性LGS（約60%）は結節性硬化症 Tuberous sclerosis結節性硬化症（Tuberous sclerosis） Tuberous sclerosis（結節性硬化症）、中枢神経感染症central nervous system infection 中枢神経感染症（central nervous system infection）central nervous system infection（中枢神経感染症） （脳炎・髄膜炎）、前頭葉損傷frontal lobe injury前頭葉損傷（frontal lobe injury）frontal lobe injury（前頭葉損傷）、出生時外傷、代謝異常、脳形成異常brain malformation 脳形成異常（brain malformation）brain malformation（脳形成異常） など特定可能な脳病理を背景に生じる。残る約40%は原因不明（潜因性Cryptogenic潜因性（Cryptogenic）Cryptogenic（潜因性））で、近年の研究ではSCN1A・GABRB3などの遺伝子変異が背景にある例が見つかりつつある¹。LGSは全てんかんの1〜2%、小児てんかんchildhood epilepsy 小児てんかん（childhood epilepsy）childhood epilepsy（小児てんかん） の2〜5%、5歳以下の小児てんかん childhood epilepsy 小児てんかん（childhood epilepsy） childhood epilepsy（小児てんかん） に限れば10%を占める、比較的まれだが小児期には無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できない割合を占める症候群である¹。

⚠️ 予後は軽くない。 診断後8〜10年以内の死亡率は3〜7%とされる一方、50歳代以降まで生存する例もある。乳児期スパズムの既往がある群ほど転帰不良になりやすく、発作型・脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） パターンは経過とともに変化しながら、多くは成人期まで発作が持続する¹。

臨床像：複数の発作型が混在する

LGSでは1種類の発作型だけで経過することはまれで、強直発作tonic seizure 強直発作（tonic seizure）tonic seizure（強直発作） を軸に複数の発作型が同一患者に混在する。

⚠️ 脱力発作cataplexy 脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作） による転倒外傷は、LGSの生活の質を最も損なう問題である。 突然の姿勢筋緊張 postural muscle tone 姿勢筋緊張（postural muscle tone） postural muscle tone（姿勢筋緊張） 消失で頭部・顔面を含む反復性の外傷を来しやすく、脱力発作cataplexy 脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作） のコントロールは治療の最優先事項として位置づけられる¹。保護用ヘルメット helmet ヘルメット（helmet） helmet（ヘルメット） （面ガード付きを含む）の装用は、抗発作薬anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication）anti-seizure medication（抗発作薬） 治療と並行して外傷予防のために広く用いられる実地の対応である。

治療：単剤で抑えきれないのが常態

⭐ LGSは単剤治療で発作が完全に抑制されることがまれで、複数の抗発作薬 anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication） anti-seizure medication（抗発作薬） を組み合わせる多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） が前提となる。

flowchart TD
    A["LGSと診断"] --> B["バルプロ酸を基本薬として開始"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clobazam'>クロバザム</span>を併用<br>（第一選択の組み合わせ）"]
    C --> D{"発作が残存するか"}
    D -->|"あり"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rufinamide'>ルフィナミド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topiramate'>トピラマート</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cannabidiol'>カンナビジオール</span>を追加検討"]
    E --> F{"難治性が持続するか"}
    F -->|"あり"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corpus callosotomy'>脳梁離断術</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vagal stimulation (vagal maneuver)'>迷走神経刺激</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketogenic diet'>ケトン食</span>"]
    D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ankylosis'>強直</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myoclonic'>ミオクロニー</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cataplexy'>脱力発作</span>が悪化"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sodium-channel blocker'>Naチャネル遮断薬</span><br>（カルバマゼピン・フェニトイン）の関与を疑う"]

• 第一選択： バルプロ酸を基本薬とし、ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）またはクロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）と組み合わせるのが第一選択の治療である¹。
• 承認された補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） ： ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）（2歳以上に承認）、クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）（非定型欠神発作atypical absence seizure 非定型欠神発作（atypical absence seizure）atypical absence seizure（非定型欠神発作） の減少に特に有効）、ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド）（脱力・強直間代発作tonic-clonic seizure 強直間代発作（tonic-clonic seizure）tonic-clonic seizure（強直間代発作） に有効で、他の発作型を悪化させにくい）、トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）（追加治療として承認）、大麻cannabis 大麻（cannabis）cannabis（大麻） （カンナビジオールcannabidiolカンナビジオール（cannabidiol）cannabidiol（カンナビジオール））（脱力発作cataplexy 脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作） の減少に特に有効）を組み合わせる¹。
• フェンフルラミンfenfluramineフェンフルラミン（fenfluramine）fenfluramine（フェンフルラミン）： 欧州では2歳以上のLGSに対し、他の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） として承認されている³。用量は1日0.2 mg/kgで開始し、最大0.7 mg/kg（26 mg/日上限）まで漸増する³。⚠️ スチリペントールstiripentol スチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール） 併用による上限の引き下げはDravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） の規定であって、LGSには適用されない³。⚠️ 弁膜症と肺動脈性肺高血圧症 pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)） pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症） が欧州では禁忌に置かれており、心エコーによる定期的な監視を要する³。
• ⚠️ カルバマゼピン・フェニトインなどNaチャネル遮断薬 sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker） sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） は、強直ankylosis強直（ankylosis）ankylosis（強直）・ミオクロニーmyoclonicミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー）・脱力発作cataplexy 脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作） を悪化させうるため避ける。 オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）・フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） も一部の発作型を悪化させうる¹。

難治例では非薬物治療を検討する。

• ケトン食療法ketogenic diet therapy ケトン食療法（ketogenic diet therapy）ketogenic diet therapy（ケトン食療法） ： ある症例集積では、開始6か月後に約半数の患児で発作が50%以上減少した¹。
• 迷走神経刺激vagal stimulation (vagal maneuver) 迷走神経刺激（vagal stimulation (vagal maneuver)）vagal stimulation (vagal maneuver)（迷走神経刺激） ： 約50%の発作頻度減少が得られ、効果は時間とともに増していく傾向がある¹。
• 脳梁離断術corpus callosotomy 脳梁離断術（corpus callosotomy）corpus callosotomy（脳梁離断術） ： 特に脱力・強直ankylosis強直（ankylosis）ankylosis（強直）・強直間代発作tonic-clonic seizure 強直間代発作（tonic-clonic seizure）tonic-clonic seizure（強直間代発作） の制御に有効である¹。

鑑別

まとめ

• LGSは①強直発作 tonic seizure 強直発作（tonic seizure） tonic seizure（強直発作） を含む複数の発作型②2.5Hz以下の全般性遅棘徐波複合 generalized slow spike-and-wave complex 全般性遅棘徐波複合（generalized slow spike-and-wave complex） generalized slow spike-and-wave complex（全般性遅棘徐波複合） ＋睡眠時全般性 generalized 全般性（generalized） generalized（全般性） 速律動③知的障害・発達の停滞という三徴が揃って診断する。
• LGS症例の10〜30%程度は乳児てんかん性スパズム症候群 infantile epileptic spasms syndrome (IESS) 乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)） infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群） （West症候群West syndrome West症候群（West syndrome）West syndrome（West症候群） を含む）など先行するてんかん症候群 epilepsy syndrome てんかん症候群（epilepsy syndrome） epilepsy syndrome（てんかん症候群） から移行し、この群は予後不良になりやすい。
• 脱力発作cataplexy 脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作） による転倒外傷が生活の質を最も損なう問題で、ヘルメットhelmet ヘルメット（helmet）helmet（ヘルメット） 装用など外傷予防と、脱力発作cataplexy 脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作） のコントロールが治療の優先事項になる。
• 単剤で発作を抑えきれないのが常態で、バルプロ酸を基本にラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）・ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド）・トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・カンナビジオールcannabidiol カンナビジオール（cannabidiol）cannabidiol（カンナビジオール） を組み合わせる。カルバマゼピン・フェニトインなどNaチャネル遮断薬 sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker） sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） は強直 ankylosis強直（ankylosis） ankylosis（強直）・ミオクロニーmyoclonicミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー）・脱力発作cataplexy 脱力発作（cataplexy）cataplexy（脱力発作） を悪化させうるため避ける。
• 難治例では脳梁離断術 corpus callosotomy脳梁離断術（corpus callosotomy） corpus callosotomy（脳梁離断術）・迷走神経刺激vagal stimulation (vagal maneuver)迷走神経刺激（vagal stimulation (vagal maneuver)）vagal stimulation (vagal maneuver)（迷走神経刺激）・ケトン食療法ketogenic diet therapy ケトン食療法（ketogenic diet therapy）ketogenic diet therapy（ケトン食療法） を検討する。