抗てんかん薬・鎮痛補助薬

🧠 全体像：抗てんかん薬 antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)） antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） は「どこに効くか（標的）」で7系統に整理するのがコツ。 ①Naチャネル遮断／②T型Caチャネル T-type calcium channel T型Caチャネル（T-type calcium channel） T-type calcium channel（T型Caチャネル） 遮断（欠神absence (seizure)欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神））／③α2δリガンド alpha-2-delta ligand α2δリガンド（alpha-2-delta ligand） alpha-2-delta ligand（α2δリガンド） （鎮痛補助の主役）／④GABA増強（バルビツール酸系barbiturateバルビツール酸系（barbiturate）barbiturate（バルビツール酸系）・ベンゾジアゼピン・再取り込み阻害reuptake inhibition再取り込み阻害（reuptake inhibition）reuptake inhibition（再取り込み阻害）・GABAトランスアミナーゼGABA transaminase GABAトランスアミナーゼ（GABA transaminase）GABA transaminase（GABAトランスアミナーゼ） 阻害）／⑤SV2A結合（ラセタム系）／⑥グルタミン酸拮抗 glutamate antagonismグルタミン酸拮抗（glutamate antagonism） glutamate antagonism（グルタミン酸拮抗）／⑦広域・複数機序。 実際の処方は作用機序だけで決めず、発作型・てんかん症候群epilepsy syndromeてんかん症候群（epilepsy syndrome）epilepsy syndrome（てんかん症候群）、年齢、併存症、妊娠・生殖リスク、相互作用を統合して選ぶ。

💡 もう一つの柱が「鎮痛補助薬adjuvant analgesics鎮痛補助薬（adjuvant analgesics）adjuvant analgesics（鎮痛補助薬）」である。 本来は鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） として作られていない薬で痛みを抑える枠で、このトピックではα2δリガンド alpha-2-delta ligand α2δリガンド（alpha-2-delta ligand） alpha-2-delta ligand（α2δリガンド） （ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン））と外用のカプサイシン capsaicin カプサイシン（capsaicin） capsaicin（カプサイシン） がこれにあたる。

Naチャネル遮断

焦点性発作 focal seizure 焦点性発作（focal seizure） focal seizure（焦点性発作） に有効な薬が多い。カルバマゼピン・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・フェニトインなどは欠神発作 absence seizure 欠神発作（absence seizure） absence seizure（欠神発作） やミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を悪化させうるため、全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） を発作型・症候群の確認なしに同じ枠で扱わない。

• カルバマゼピン — 適応：焦点性発作focal seizure焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作）・三叉神経痛trigeminal neuralgia三叉神経痛（trigeminal neuralgia）trigeminal neuralgia（三叉神経痛）・双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）｜⚠️スティーブンス・ジョンソン症候群 Stevens-Johnson syndrome スティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome） Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群） （SJS）／中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis 中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症） （TEN）（HLA-B*15:02¹）・低Na血症・酵素誘導enzyme induction酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導）
• オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン） — 適応：焦点性発作focal seizure焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作）｜⚠️低Na血症
• フェニトイン — 頻度依存性遮断frequency-dependent (use-dependent) blockade 頻度依存性遮断（frequency-dependent (use-dependent) blockade）frequency-dependent (use-dependent) blockade（頻度依存性遮断） ｜適応：焦点性発作focal seizure焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作）・けいれん性てんかん重積状態convulsive status epilepticus けいれん性てんかん重積状態（convulsive status epilepticus）convulsive status epilepticus（けいれん性てんかん重積状態） の第二選択・一部不整脈｜⚠️歯肉増生 gingival hyperplasia歯肉増生（gingival hyperplasia） gingival hyperplasia（歯肉増生）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）・非線形動態non-linear pharmacokinetics非線形動態（non-linear pharmacokinetics）non-linear pharmacokinetics（非線形動態）²
• ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） — Na遮断＋グルタミン酸↓｜適応：焦点・全般・双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） のうつ予防｜⚠️SJS（緩徐増量）
• ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド） — Na緩徐不活性化を促進｜適応：焦点発作focal seizure焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作）
• ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド） — Na不活性化を延長｜適応：レノックス・ガストー症候群Lennox-Gastaut syndromeレノックス・ガストー症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（レノックス・ガストー症候群）

⚠️ HLA-B15:02は「薬」と「祖先」の両方で特異的である。アジア系を一括りにしない。 この対立遺伝子がカルバマゼピン誘発性SJS/TENと強く関連するのは漢民族その他の東南アジア系集団においてであって、欧州系集団では関連が示されていない。保有率も香港・タイ・マレーシア・フィリピンの一部で15%超、台湾で約10%であるのに対し、日本・韓国では1%未満である¹。日本人で意味を持つのはむしろHLA-A31:01のほうで、こちらは薬剤性過敏症症候群 drug-induced hypersensitivity syndrome 薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome） drug-induced hypersensitivity syndrome（薬剤性過敏症症候群） や斑状丘疹状皮疹 maculopapular rash 斑状丘疹状皮疹（maculopapular rash） maculopapular rash（斑状丘疹状皮疹） との関連が強い。⭐ 対立遺伝子・薬剤・祖先の3点セットの詳細はCore54：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：スティーブンス・ジョンソン症候群 Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome） Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群）に置く。

💡 フェニトインの非線形動態 non-linear pharmacokinetics 非線形動態（non-linear pharmacokinetics） non-linear pharmacokinetics（非線形動態） は「治療域そのものが飽和帯にある」という形で現れる。 日本人てんかん患者116例の治療薬物モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） 解析ではMichaelis-Menten定数Kmが約9.19 μg/mLと推定されており、これは一般的な治療域（10〜20 μg/mL）の下限よりさらに低い。つまり日常の用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） がそのまま飽和帯をまたぐため、わずかな増量で血中濃度が跳ね上がる。→ Core18：線形・非線形薬物動態non-linear PK非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態）、フェニトイン

⚠️ ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） の皮疹リスクは「増量の速さ」で決まる。 初期増量が速いほど重篤な皮疹の危険が上がるため、緩徐な漸増が条件になる。とくにバルプロ酸を併用するとグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） が阻害されてラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 血中濃度が上がるので、併用時はさらに低い開始用量 starting dose開始用量（starting dose） starting dose（開始用量）・さらに緩徐な増量が必要である。逆に酵素誘導薬 enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬） （カルバマゼピン・フェニトインなど）の併用では濃度が下がる（→ ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン））。

T型Caチャネル遮断（視床）

• エトスクシミドethosuximideエトスクシミド（ethosuximide）ethosuximide（エトスクシミド） — 視床T型Ca遮断｜適応：欠神発作absence seizure 欠神発作（absence seizure）absence seizure（欠神発作） 単独の第一選択。他の発作型を併存する場合は広域スペクトラム薬 broad-spectrum (antiseizure) medication 広域スペクトラム薬（broad-spectrum (antiseizure) medication） broad-spectrum (antiseizure) medication（広域スペクトラム薬） を検討する

α2δリガンド（鎮痛補助薬の主役）

電位依存性Caチャネル voltage-gated calcium channel 電位依存性Caチャネル（voltage-gated calcium channel） voltage-gated calcium channel（電位依存性Caチャネル） のα2δに結合し、興奮性伝達物質excitatory neurotransmitter 興奮性伝達物質（excitatory neurotransmitter）excitatory neurotransmitter（興奮性伝達物質） の放出を減らす。神経障害痛neuropathic pain 神経障害痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害痛） に第一選択級。

⚠️ ガバペンチノイドgabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド） （ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン））は乱用・依存が問題化し規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） が変わった。 英国では2019年4月、乱用・依存への懸念からガバペンチン gabapentin ガバペンチン（gabapentin） gabapentin（ガバペンチン） とプレガバリン pregabalin プレガバリン（pregabalin） pregabalin（プレガバリン） が規制物質 controlled substance 規制物質（controlled substance） controlled substance（規制物質） （1971年薬物乱用 drug abuse 薬物乱用（drug abuse） drug abuse（薬物乱用） 法の Class C、2001年薬物乱用 drug abuse 薬物乱用（drug abuse） drug abuse（薬物乱用） 規則の Schedule 3）へ再分類された。イングランドの処方データでは、オピオイドに対するガバペンチノイド gabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid） gabapentinoid（ガバペンチノイド） の処方比率が2015年から2020年にかけて20%超上昇する一方、再分類のあった2019年には全地域でいったん低下し、ロンドンの委託地域以外では2020年まで持続しなかった³。また坐骨神経痛 sciatica 坐骨神経痛（sciatica） sciatica（坐骨神経痛） への効果は無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） で否定されている（プレガバリンpregabalin プレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） 群とプラセボ群で脚痛強度に有意差なし、有害事象はプレガバリン pregabalin プレガバリン（pregabalin） pregabalin（プレガバリン） 群で多い）⁴。

• プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） — 適応：神経障害痛neuropathic pain神経障害痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害痛）・焦点性発作focal seizure焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作）・全般不安症generalized anxiety disorder 全般不安症（generalized anxiety disorder）generalized anxiety disorder（全般不安症） （GAD）・線維筋痛症fibromyalgia線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症）
  • ⚠️ 上は臨床での使いどころで、日本・米国・EUのいずれも4つすべては承認していない。日本の効能は神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） と線維筋痛症 fibromyalgia 線維筋痛症（fibromyalgia） fibromyalgia（線維筋痛症） に伴う疼痛の2つだけで、てんかんと全般不安症 generalized anxiety disorder 全般不安症（generalized anxiety disorder） generalized anxiety disorder（全般不安症） は効能外⁵。米国は神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） （糖尿病性末梢神経障害diabetic peripheral neuropathy糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy）diabetic peripheral neuropathy（糖尿病性末梢神経障害）・帯状疱疹後神経痛postherpetic neuralgia帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia）postherpetic neuralgia（帯状疱疹後神経痛）・脊髄損傷spinal cord injury, SCI脊髄損傷（spinal cord injury, SCI）spinal cord injury, SCI（脊髄損傷））・線維筋痛症fibromyalgia線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症）・生後1か月以上の部分発作の補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） で、全般不安症generalized anxiety disorder 全般不安症（generalized anxiety disorder）generalized anxiety disorder（全般不安症） は適応に無い⁶。EUは成人の神経障害性疼痛 neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛）・部分発作の補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）・全般不安症generalized anxiety disorder 全般不安症（generalized anxiety disorder）generalized anxiety disorder（全般不安症） で、線維筋痛症fibromyalgia 線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症） は適応に無い⁷。
• ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン） — 適応：神経障害痛neuropathic pain神経障害痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害痛）・焦点発作focal seizure 焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作） （補助）・むずむず脚症候群restless legs syndrome (RLS) むずむず脚症候群（restless legs syndrome (RLS)）restless legs syndrome (RLS)（むずむず脚症候群） （RLS）
  • ⚠️ 上は臨床での使いどころで、承認された効能は国で違う。日本は他の抗てんかん薬 antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)） antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） で効果不十分な部分発作への併用療法だけ⁸、米国は成人の帯状疱疹後神経痛 postherpetic neuralgia 帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia） postherpetic neuralgia（帯状疱疹後神経痛） と3歳以上の部分発作の補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）⁹、英国は成人の末梢性神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） と部分発作（6歳以上の補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）、12歳以上は単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） も）¹⁰。RLSはこの3か国いずれのガバペンチン gabapentin ガバペンチン（gabapentin） gabapentin（ガバペンチン） の効能にも入っておらず、米国睡眠医学会の指針が成人のRLSに強い推奨としている¹¹。

外用の鎮痛補助薬

• カプサイシンcapsaicinカプサイシン（capsaicin）capsaicin（カプサイシン） — TRPV1（バニロイド受容体vanilloid receptor バニロイド受容体（vanilloid receptor）vanilloid receptor（バニロイド受容体） 1）作動→一次求心性線維 afferent fiber 求心性線維（afferent fiber） afferent fiber（求心性線維） の脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） ｜適応：局所の神経障害痛 neuropathic pain神経障害痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害痛）｜⚠️低濃度の反復塗布用製剤と、医療機関で30〜60分だけ貼る高濃度8%貼付剤 transdermal patch貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤）は運用がまったく違う（後者は前処置 pretreatment / conditioning / preparation前処置（pretreatment / conditioning / preparation） pretreatment / conditioning / preparation（前処置）・防護・血圧監視を要する）

GABA増強

バルビツール酸系

• フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） — 適応：てんかん・重積・新生児発作neonatal seizure新生児発作（neonatal seizure）neonatal seizure（新生児発作）｜酵素誘導 enzyme induction酵素誘導（enzyme induction） enzyme induction（酵素誘導）・鎮静
• プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン） — 体内でフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）に代謝される｜適応：てんかん・本態性振戦essential tremor本態性振戦（essential tremor）essential tremor（本態性振戦）

ベンゾジアゼピン（重積の第一選択）

• ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム） — 適応：てんかん重積status epilepticusてんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積）・痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）・不安・アルコール離脱alcohol withdrawalアルコール離脱（alcohol withdrawal）alcohol withdrawal（アルコール離脱）
• ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） — 適応：てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） （筋注・鼻腔）・処置鎮静procedural sedation処置鎮静（procedural sedation）procedural sedation（処置鎮静）
• クロナゼパムclonazepamクロナゼパム（clonazepam）clonazepam（クロナゼパム） — 適応：欠神absence (seizure)欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神）・ミオクロニーmyoclonicミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー）・重積・パニック

GABA再取り込み阻害

• チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン） — シナプス前終末presynaptic terminal シナプス前終末（presynaptic terminal）presynaptic terminal（シナプス前終末） のGABA輸送体GAT-1を選択的に阻害→シナプス間隙 synaptic cleft シナプス間隙（synaptic cleft） synaptic cleft（シナプス間隙） のGABA↑｜適応：焦点発作focal seizure 焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作） の補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）｜⚠️全般発作generalized seizure全般発作（generalized seizure）generalized seizure（全般発作）・ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を悪化させる。てんかんのない患者にも新規の発作・非けいれん性てんかん重積nonconvulsive status epilepticus (NCSE) 非けいれん性てんかん重積（nonconvulsive status epilepticus (NCSE)）nonconvulsive status epilepticus (NCSE)（非けいれん性てんかん重積） を起こしうる

GABAトランスアミナーゼ阻害

• ビガバトリンvigabatrinビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） — 不可逆的GABAトランスアミナーゼ GABA transaminase GABAトランスアミナーゼ（GABA transaminase） GABA transaminase（GABAトランスアミナーゼ） 阻害→GABA↑｜適応：難治性焦点てんかんdrug-resistant focal epilepsy難治性焦点てんかん（drug-resistant focal epilepsy）drug-resistant focal epilepsy（難治性焦点てんかん）・乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS)乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群）｜⚠️不可逆的視野欠損 visual field defect視野欠損（visual field defect） visual field defect（視野欠損）。結節性硬化症Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症） による乳児スパズム infantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms） infantile spasms（乳児スパズム） では単剤第一選択だが、その他では専門医管理下で高用量プレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） との併用が第一選択となる

💡 「GABAを増やせば発作が減る」は単純には成り立たない。 チアガビンtiagabine チアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン） は全般発作 generalized seizure全般発作（generalized seizure） generalized seizure（全般発作）・ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を悪化させ、てんかんのない人にさえ発作を起こしうる。⭐ 発作型を確かめずに機序だけで選ぶと悪化させるという点は、Naチャネル遮断薬sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker）sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） が欠神 absence (seizure)欠神（absence (seizure)） absence (seizure)（欠神）・ミオクロニーmyoclonic ミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー） を悪化させるのと同じ構図である。

SV2A結合（シナプス小胞タンパク質）

• レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） — SV2A結合｜適応：焦点・全般・重積（相互作用が少ない）｜⚠️易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）・攻撃性・抑うつなどの精神／行動症状behavioral symptoms行動症状（behavioral symptoms）behavioral symptoms（行動症状）が用量と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に現れうる。投与開始後は本人だけでなく家族・介護者caregiver 介護者（caregiver）caregiver（介護者） にも変化を尋ねる
• ブリバラセタムbrivaracetamブリバラセタム（brivaracetam）brivaracetam（ブリバラセタム） — SV2Aに高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）｜適応：焦点発作focal seizure焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作）

グルタミン酸拮抗

• ペランパネルperampanelペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル） — 非競合的non-competitive 非競合的（non-competitive）non-competitive（非競合的） AMPA拮抗｜適応：焦点・強直間代tonic-clonic 強直間代（tonic-clonic）tonic-clonic（強直間代） （補助）｜⚠️精神症状
• フェルバマットfelbamateフェルバマット（felbamate）felbamate（フェルバマット） — NMDA拮抗＋GABA-A増強｜適応：難治｜⚠️再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・肝毒性

広域・複数機序

• バルプロ酸 — GABA↑・Na遮断・T型Ca｜適応：広域スペクトラムbroad spectrum 広域スペクトラム（broad spectrum）broad spectrum（広域スペクトラム） （欠神absence (seizure) 欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神） 〜全般）・双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）・片頭痛予防migraine prophylaxis片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防）｜⚠️妊娠中曝露による重大な胎児奇形・神経発達障害neurodevelopmental disorder神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害）、肝毒性（→下記⚠️）
• トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） — Na遮断・GABA増強・AMPA/カイニン酸kainic acid (kainate) カイニン酸（kainic acid (kainate)）kainic acid (kainate)（カイニン酸） 拮抗・炭酸脱水酵素阻害carbonic anhydrase inhibition 炭酸脱水酵素阻害（carbonic anhydrase inhibition）carbonic anhydrase inhibition（炭酸脱水酵素阻害） ｜適応：てんかん・片頭痛予防migraine prophylaxis片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防）｜⚠️腎結石・体重減少・認知鈍化cognitive slowing認知鈍化（cognitive slowing）cognitive slowing（認知鈍化）・閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障）・胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）。妊娠可能な女性では規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） の妊娠予防措置 preventive measures 予防措置（preventive measures） preventive measures（予防措置） に従う
  • ⚠️ 承認された効能は国で違う。米国では片頭痛の予防が12歳以上の適応にあり、てんかんの単剤療法 monotherapy単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法）・併用療法にも承認がある¹²。日本の効能は、他の抗てんかん薬 antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)） antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） で効果不十分な部分発作（二次性全般化secondary generalization 二次性全般化（secondary generalization）secondary generalization（二次性全般化） 発作を含む）への併用療法だけで、片頭痛予防migraine prophylaxis 片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防） は効能外である¹³。
• ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド） — Na・T型Ca遮断＋弱い炭酸脱水酵素阻害 carbonic anhydrase inhibition 炭酸脱水酵素阻害（carbonic anhydrase inhibition） carbonic anhydrase inhibition（炭酸脱水酵素阻害） ｜適応：焦点性発作focal seizure 焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作） （補助）｜⚠️腎結石

⚠️ バルプロ酸の生殖リスクは「注意」ではなく規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の禁忌であり、しかも適応ごとに書き分けられている。平坦に「妊娠中は避ける」と覚えない。 欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） （EMA）の2018年の審査は、片頭痛と双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） では妊娠中および妊娠可能な女性に禁忌、てんかんでは他に適切な治療が無い場合を除き妊娠中に開始してはならないとし、妊娠可能な女性ではいずれの適応でも妊娠防止プログラムpregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） （妊娠の可能性の評価・妊娠検査・確実な避妊についての説明・専門医による年1回以上の見直しとリスク確認書）の条件を満たさない限り禁忌とした¹⁴。⭐ 「てんかんでは代替が無い少数の女性がいる」という但し書きまで含めて一組で覚える——適応で線引きが違うことを落とすと、必要な治療を奪う方向にも、危険な投与を許す方向にも倒れる。

⚠️ 2024年からは男性患者にも予防的措置が課されている。 EMAは、受胎前preconception 受胎前（preconception）preconception（受胎前） 3か月にバルプロ酸で治療された男性の児で神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） が増える可能性に対し、①てんかん・双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）・片頭痛に習熟した専門医による開始と監督、②患者本人と女性パートナー双方の確実な避妊を考慮する必要の説明、③挙児計画時を中心とした治療継続の定期的な見直し、を2024年1月に導入した¹⁵。⚠️ ただし因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） は確立していない。 PRACは、根拠となった研究に適応や追跡期間の違いという限界があり「増加が示唆された神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） がバルプロ酸の使用によるものかは判定できなかった」と明記しており¹⁵、2026年6月の見直しでも新しいデータでは所見が一貫せず因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） は不確実としたうえで2024年の措置は維持するよう勧告している¹⁶。⭐ 「因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） は未確立」と「措置は維持」は両立する——予防的措置は因果の証明を待たずに置かれる。

⚠️ 患者に自己判断で中止させない。 発作の再発そのものが母体・胎児の危険になるため、妊娠が判明した場合も含めて中止・変更は専門医の管理下で行う。

⚠️ バルプロ酸はカルバペネム系 carbapenems カルバペネム系（carbapenems） carbapenems（カルバペネム系） 抗菌薬と併用すると血中濃度が急落する。 台湾の後方視的研究 retrospective study 後方視的研究（retrospective study） retrospective study（後方視的研究） （併用患者52例）で、エルタペネムertapenemエルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム）・イミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）/シラスタチンcilastatinシラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン）・メロペネムmeropenem メロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム） のいずれも投与開始24時間以内にバルプロ酸血中濃度を急落させ、90%の症例で治療域を下回った。低下率はエルタペネムertapenem エルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム） 72±17%・メロペネムmeropenem メロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム） 67±19%に対しイミペネム imipenemイミペネム（imipenem） imipenem（イミペネム）/シラスタチンcilastatin シラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン） は42±22%で、前2剤の影響のほうが有意に大きい（P<0.005）ため、併用は避けるべきとされる¹⁷。

⭐ 2つの軸の順位が逆であることが、この相互作用のいちばんの学習点である。 発作そのものを起こしやすいのはイミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）（報告された発作率3〜33%に対し、メロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム）・ドリペネムdoripenemドリペネム（doripenem）doripenem（ドリペネム）・エルタペネムertapenem エルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム） は1%未満）だが、バルプロ酸濃度を最も下げるのはエルタペネム ertapenem エルタペネム（ertapenem） ertapenem（エルタペネム） とメロペネム meropenemメロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム）である。「カルバペネムcarbapenem カルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム） だから危ない」で束ねると剤の選択を誤る。→ Core70：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：てんかん様発作

ドラベ症候群で使う薬

クロバザム clobazam クロバザム（clobazam） clobazam（クロバザム） ＋バルプロ酸で不十分なときの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 薬という位置づけで、単剤では使わない。

• スチリペントールstiripentolスチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール） — ヒトでの抗けいれん機序は未確定。添付文書はGABA-A受容体を介した直接効果 direct effect 直接効果（direct effect） direct effect（直接効果） と、CYP3A4・CYP2C19阻害によりクロバザム clobazam クロバザム（clobazam） clobazam（クロバザム） の活性代謝物 N-desmethylclobazam 活性代謝物（N-desmethylclobazam） N-desmethylclobazam（活性代謝物） 血中濃度を押し上げる間接効果を併記する｜⚠️併用薬の減量が必要になる
• フェンフルラミンfenfluramineフェンフルラミン（fenfluramine）fenfluramine（フェンフルラミン） — セロトニン遊離serotonin release セロトニン遊離（serotonin release）serotonin release（セロトニン遊離） 促進・5-HT受容体作動｜適応：ドラベ症候群Dravet syndromeドラベ症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（ドラベ症候群）・レノックス・ガストー症候群Lennox-Gastaut syndromeレノックス・ガストー症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（レノックス・ガストー症候群）｜⚠️かつて食欲抑制薬 appetite suppressant 食欲抑制薬（appetite suppressant） appetite suppressant（食欲抑制薬） として用いられ心臓弁膜症valvular heart disease心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症）・肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症）との関連で1997年に撤退した分子である。再登場にあたり定期的な心エコー検査 echocardiography 心エコー検査（echocardiography） echocardiography（心エコー検査） による監視が承認条件 approval conditions 承認条件（approval conditions） approval conditions（承認条件） に組み込まれている

⭐ 高頻度ポイント（発作型と症候群で選ぶ）：焦点性発作focal seizure 焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作） ＝ラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）／レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） を第一選択として検討、欠神発作absence seizure 欠神発作（absence seizure）absence seizure（欠神発作） 単独＝エトスクシミド ethosuximideエトスクシミド（ethosuximide） ethosuximide（エトスクシミド）、ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） ＝レベチラセタム levetiracetamレベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム）／バルプロ酸、全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） ＝ラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）／レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）／バルプロ酸。バルプロ酸は妊娠可能な女性で適応ごとに禁忌の線引きが違い、男性にも2024年から予防的措置が課されている。けいれん性てんかん重積状態convulsive status epilepticus けいれん性てんかん重積状態（convulsive status epilepticus）convulsive status epilepticus（けいれん性てんかん重積状態） ＝ベンゾジアゼピン→レベチラセタム levetiracetamレベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム）／フェニトイン系／バルプロ酸（ベンゾジアゼピン抵抗例ではこの3剤の有効性は同等だったとするESETT試験の報告がある¹⁸）。乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS) 乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群） は原因により、ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） 単剤または高用量プレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） との併用を専門医が選ぶ。カルバマゼピン・フェニトインは欠神 absence (seizure)欠神（absence (seizure)） absence (seizure)（欠神）・ミオクロニーmyoclonic ミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー） を、チアガビンtiagabine チアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン） は全般発作 generalized seizure全般発作（generalized seizure） generalized seizure（全般発作）・ミオクロニーmyoclonic ミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー） を悪化させうる。毒性：フェニトイン＝歯肉増生 gingival hyperplasia歯肉増生（gingival hyperplasia） gingival hyperplasia（歯肉増生）、ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） ＝視野欠損 visual field defect視野欠損（visual field defect） visual field defect（視野欠損）、トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） ＝腎結石／体重減少／胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）、バルプロ酸＝妊娠中曝露の重大なリスク・男性への予防的措置・肝毒性、カルバマゼピン／ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） ＝SJS、フェルバマットfelbamate フェルバマット（felbamate）felbamate（フェルバマット） ＝再生不良性貧血 aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA） aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）、フェンフルラミンfenfluramine フェンフルラミン（fenfluramine）fenfluramine（フェンフルラミン） ＝心臓弁膜症 valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心臓弁膜症） （心エコー監視）。

📋 まとめ表