結節性硬化症

🧠 全体像：結節性硬化症 Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis） Tuberous sclerosis（結節性硬化症） （TSC）は、TSC1（ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン））またはTSC2（チュベリンtuberinチュベリン（tuberin）tuberin（チュベリン））の機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） がmTOR経路mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway）mTOR pathway（mTOR経路） の異常活性化という一つの分子機構 Molecular Mechanisms 分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構） に集約し、脳・皮膚・心臓・腎臓というまったく異なる臓器に同じ種類の病変（過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫））を生むという多臓器疾患 multisystem disease 多臓器疾患（multisystem disease） multisystem disease（多臓器疾患） である。診断は特定の1つの所見だけでは成立せず、皮膚所見・心横紋筋腫cardiac rhabdomyoma心横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma）cardiac rhabdomyoma（心横紋筋腫）・SEGA・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma 腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫） などの「大症状major criteria大症状（major criteria）major criteria（大症状）」を積み上げて判断するか、あるいは遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が1つ見つかれば臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） によらず確定診断が成立するという二本立てである。臨床的に最も重みが大きいのはてんかん（患者の80〜90%）で、なかでも乳児期に発症するスパズムはビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） が第一選択という、狭いが確立した薬物選択を持つ。

💡 神経線維腫Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫） 症・von Hippel-Lindau病von Hippel-Lindau disease von Hippel-Lindau病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（von Hippel-Lindau病） などとともに、皮膚と中枢神経系にわたる病変を特徴とする神経皮膚症候群 neurocutaneous syndrome 神経皮膚症候群（neurocutaneous syndrome） neurocutaneous syndrome（神経皮膚症候群） （母斑症）の代表疾患の一つに数えられる。

遺伝学とmTOR経路

TSC1（第9染色体、ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン））またはTSC2（第16染色体、チュベリンtuberinチュベリン（tuberin）tuberin（チュベリン））の変異により、本来これらのタンパクが持つ腫瘍抑制的な機能が失われる¹。

flowchart TD
    A["TSC1（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hamartin (TSC1)'>ハマルチン</span>）または<br>TSC2（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tuberin'>チュベリン</span>）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss-of-function variant'>機能喪失変異</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hamartin (TSC1)'>ハマルチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tuberin'>チュベリン</span>複合体による<br>Rheb（mTORC1活性化因子）の抑制が外れる"]
    B --> C["mTORC1経路の異常活性化"]
    C --> D["細胞増殖・タンパク質/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid synthesis'>脂質合成</span>が制御不能に"]
    D --> E["多臓器にわたる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hamartoma'>過誤腫</span>形成<br>（脳・皮膚・心臓・腎臓）"]

💡 TSC1/TSC2は、mTOR経路mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway）mTOR pathway（mTOR経路） のブレーキ役として働くGTPase活性化タンパク GTPase-activating protein GTPase活性化タンパク（GTPase-activating protein） GTPase-activating protein（GTPase活性化タンパク） である。 通常はRhebというmTORC1の活性化因子を抑え込んでいるが、変異によりこの抑制が外れると、成長因子growth factor 成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） シグナルの有無にかかわらずmTORC1が持続的に活性化し、タンパク質・脂質合成lipid synthesis 脂質合成（lipid synthesis）lipid synthesis（脂質合成） が亢進する¹。この機序は腫瘍の分子標的薬（mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬））の理論的根拠そのものである。

診断：臨床所見の積み上げ、または遺伝子検査

⭐ 臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） によらず、TSC1またはTSC2の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が1つ同定されれば、それだけで確定診断が成立する²。一方、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） を経ない臨床診断は、大症状major criteria 大症状（major criteria）major criteria（大症状） を積み上げて判断する。

臨床診断は2つの大症状 major criteria大症状（major criteria） major criteria（大症状）、または1つの大症状 major criteria 大症状（major criteria） major criteria（大症状） ＋2つ以上の小症状 minor criteria小症状（minor criteria） minor criteria（小症状）で確定する²。

皮膚病変

• 低色素斑hypopigmented macule 低色素斑（hypopigmented macule）hypopigmented macule（低色素斑） （灰白色斑・木の葉状白斑ash-leaf spot木の葉状白斑（ash-leaf spot）ash-leaf spot（木の葉状白斑））： 最も多い皮膚所見（約90%）で、しばしば出生時から存在し早期の診断手がかりになる¹。
• 顔面血管線維腫facial angiofibroma 顔面血管線維腫（facial angiofibroma）facial angiofibroma（顔面血管線維腫） ： 75%の患者にみられ、鼻翼ala nasi 鼻翼（ala nasi）ala nasi（鼻翼） を中心に頬へ広がる蝶形 butterfly 蝶形（butterfly） butterfly（蝶形） の分布を取る¹。
• シャグリンパッチshagreen patch シャグリンパッチ（shagreen patch）shagreen patch（シャグリンパッチ） ： 腰背部など厚い皮膚の部位に生じる、革状で粒起様の質感を持つ結合組織性の局面¹。

心臓：心横紋筋腫

⭐ 心横紋筋腫cardiac rhabdomyoma 心横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma）cardiac rhabdomyoma（心横紋筋腫） はTSCの中で最も早期に、しばしば出生前に見つかる所見である。 胎児心横紋筋腫 cardiac rhabdomyoma 心横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma） cardiac rhabdomyoma（心横紋筋腫） は子宮内超音波 intrauterine ultrasound 子宮内超音波（intrauterine ultrasound） intrauterine ultrasound（子宮内超音波） で発見されることが多く、その存在自体がTSCを示唆する所見として、腎・脳実質brain parenchyma 脳実質（brain parenchyma）brain parenchyma（脳実質） の腫瘍検索を促す契機になる³（詳細は病理学 B/42、組織像は「グリコーゲン空胞glycogen vacuole グリコーゲン空胞（glycogen vacuole）glycogen vacuole（グリコーゲン空胞） をもつクモ細胞 spider cellsクモ細胞（spider cells） spider cells（クモ細胞）」）。

心横紋筋腫cardiac rhabdomyoma 心横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma）cardiac rhabdomyoma（心横紋筋腫） の80〜90%はTSCと関連する一方、TSCの新生児のうち心横紋筋腫 cardiac rhabdomyoma 心横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma） cardiac rhabdomyoma（心横紋筋腫） を有するのは43〜67%にとどまる（TSC患者の全例に生じるわけではない）³。多発することが多いが、大半は自然に退縮するため、無症候であれば保存的管理 conservative management 保存的管理（conservative management） conservative management（保存的管理） が適切である³。流入路inflow tract流入路（inflow tract）inflow tract（流入路）・流出路の閉塞による不整脈や心不全症状を来した場合に治療介入を検討する。

脳：てんかんとSEGA

⭐ TSC患者の約80〜90%がてんかん発作 epileptic seizure てんかん発作（epileptic seizure） epileptic seizure（てんかん発作） に悩まされ、乳児期には乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS)乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群）として発症することが多い¹。結節性硬化症Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症） に伴う乳児スパズム infantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms） infantile spasms（乳児スパズム） では、ビガバトリンvigabatrinビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン）単剤が第一選択である²。臨床発作の出現前から先制的にビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） を開始すると、スパズムの発症を予防または遅らせうるが、発達・神経学的転帰neurological outcome 神経学的転帰（neurological outcome）neurological outcome（神経学的転帰） を早期発見・早期発作コントロールのみで得られる水準以上に改善するとは示されていない²。

上衣下巨細胞性星細胞腫subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) 上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma (SEGA)）subependymal giant cell astrocytoma (SEGA)（上衣下巨細胞性星細胞腫） （SEGA）は側脳室 lateral ventricles 側脳室（lateral ventricles） lateral ventricles（側脳室） のMonro孔 foramen of Monro Monro孔（foramen of Monro） foramen of Monro（Monro孔） 近傍に好発する低グレード脳腫瘍 low-grade brain tumor 低グレード脳腫瘍（low-grade brain tumor） low-grade brain tumor（低グレード脳腫瘍） で、TSC患者の最大20%に生じ、人生最初の20年で発症することが多い¹。

⚠️ 増大するSEGAはMonro孔 foramen of Monro Monro孔（foramen of Monro） foramen of Monro（Monro孔） を閉塞し、急性の閉塞性水頭症 obstructive hydrocephalus 閉塞性水頭症（obstructive hydrocephalus） obstructive hydrocephalus（閉塞性水頭症） を来しうる。 急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） 例は緊急の外科的治療 endovascular/surgical intervention 外科的治療（endovascular/surgical intervention） endovascular/surgical intervention（外科的治療） を要する²。増大傾向にある、または中等度以下の症状を伴うSEGAには、外科的切除に代わりエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）などのmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） 治療が推奨される²。

腎：血管筋脂肪腫

腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）はTSC患者の55〜75%に生じ、加齢とともに頻度が増す¹。脂肪・平滑筋・血管が混在する腫瘍で、現行のWHOWHO（World Health Organization）軟部・骨腫瘍分類ではPEComa（血管周囲類上皮細胞腫瘍perivascular epithelioid cell tumor (PEComa)血管周囲類上皮細胞腫瘍（perivascular epithelioid cell tumor (PEComa)）perivascular epithelioid cell tumor (PEComa)（血管周囲類上皮細胞腫瘍））群に位置づけられる（詳細は病理学 C/98）。増大した血管筋脂肪腫 Angiomyolipoma 血管筋脂肪腫（Angiomyolipoma） Angiomyolipoma（血管筋脂肪腫） は自然破裂 spontaneous rupture自然破裂（spontaneous rupture） spontaneous rupture（自然破裂）・後腹膜出血retroperitoneal hemorrhage 後腹膜出血（retroperitoneal hemorrhage）retroperitoneal hemorrhage（後腹膜出血） のリスクを持ち、無症候でも大きく増大傾向にあるものはmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） による治療対象となる¹。

治療：mTOR阻害薬とビガバトリンが軸

flowchart TD
    A["TSCの臓器別マネジメント"] --> B{"病変は何か"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='infantile spasms'>乳児スパズム</span>"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vigabatrin'>ビガバトリン</span>単剤が第一選択"]
    B -->|"増大するSEGA"| D{"急性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='obstructive hydrocephalus'>閉塞性水頭症</span>か"}
    D -->|"はい"| E["緊急<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surgery'>外科治療</span>"]
    D -->|"いいえ（増大傾向・中等度症状）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mTOR inhibitor'>mTOR阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='everolimus'>エベロリムス</span>など）"]
    B -->|"増大する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal angiomyolipoma'>腎血管筋脂肪腫</span>"| F
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac rhabdomyoma'>心横紋筋腫</span>（無症候）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spontaneous regression'>自然退縮</span>を待つ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conservative management'>保存的管理</span>"]

• てんかん： 乳児スパズムinfantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms）infantile spasms（乳児スパズム） にはビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） 単剤が第一選択。その他の発作型には通常の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） を用いる¹。
• SEGA・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma 腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫） ： 増大傾向にあるが緊急性のない病変は、外科的切除ではなくエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）などのmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）・ラパマイシンrapamycin ラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン） を含む）で治療されることが多い¹²。
• 心横紋筋腫cardiac rhabdomyoma 心横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma）cardiac rhabdomyoma（心横紋筋腫） ： 多くは自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） するため、無症候であれば保存的管理 conservative management 保存的管理（conservative management） conservative management（保存的管理） にとどめる³。

まとめ

• TSCはTSC1（ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン））またはTSC2（チュベリンtuberinチュベリン（tuberin）tuberin（チュベリン））の機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） によるmTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） の異常活性化が、脳・皮膚・心臓・腎臓に共通して過誤腫 Hamartoma 過誤腫（Hamartoma） Hamartoma（過誤腫） を生む多臓器疾患 multisystem disease 多臓器疾患（multisystem disease） multisystem disease（多臓器疾患） である。
• 診断は遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） （病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） 1つで確定）または大症状 major criteria 大症状（major criteria） major criteria（大症状） の積み上げ（2大症状 major criteria大症状（major criteria） major criteria（大症状）、または1大症状 major criteria 大症状（major criteria） major criteria（大症状） ＋2小症状 minor criteria小症状（minor criteria） minor criteria（小症状））で行う。
• 心横紋筋腫cardiac rhabdomyoma 心横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma）cardiac rhabdomyoma（心横紋筋腫） は出生前に見つかることが多く多くは自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） する一方、SEGAはMonro孔 foramen of Monro Monro孔（foramen of Monro） foramen of Monro（Monro孔） 閉塞による急性水頭症 acute hydrocephalus 急性水頭症（acute hydrocephalus） acute hydrocephalus（急性水頭症） のリスクを持ち、腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma 腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫） は加齢とともに増加する。
• てんかんは患者の80〜90%にみられ、乳児スパズムinfantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms）infantile spasms（乳児スパズム） にはビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） 単剤が第一選択である。
• 増大するSEGA・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma 腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫） にはエベロリムス everolimus エベロリムス（everolimus） everolimus（エベロリムス） などmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） が第一選択の薬物治療として確立している。