結節性硬化症

🧠 全体像：結節性硬化症TSC結節性硬化症（TSC）TSC（結節性硬化症）は、TSC1（ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン））またはTSC2（チュベリン）の機能喪失変異がmTOR経路の異常活性化という一つの分子機構Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms）Molecular Mechanisms（分子機構）に集約し、脳・皮膚・心臓・腎臓というまったく異なる臓器に同じ種類の病変（過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫））を生むという多臓器疾患である。診断は特定の1つの所見だけでは成立せず、皮膚所見・心横紋筋腫Rhabdomyoma横紋筋腫（Rhabdomyoma）Rhabdomyoma（横紋筋腫）・SEGA・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）などの「大症状」を積み上げて判断するか、あるいは遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）が1つ見つかれば臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）によらず確定診断が成立するという二本立てである。臨床的に最も重みが大きいのはてんかん（患者の80〜90%）で、なかでも乳児期に発症するスパズムはビガバトリンvigabatrineビガバトリン（vigabatrine）vigabatrine（ビガバトリン）が第一選択という、狭いが確立した薬物選択を持つ。

遺伝学とmTOR経路

TSC1（第9染色体、ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン））またはTSC2（第16染色体、チュベリン）の変異により、本来これらのタンパクが持つ腫瘍抑制的な機能が失われる¹。

flowchart TD
    A["TSC1（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hamartin (TSC1)'>ハマルチン</span>）または<br>TSC2（チュベリン）の機能喪失変異"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hamartin (TSC1)'>ハマルチン</span>・チュベリン複合体による<br>Rheb（mTORC1活性化因子）の抑制が外れる"]
    B --> C["mTORC1経路の異常活性化"]
    C --> D["細胞増殖・タンパク質/脂質合成が制御不能に"]
    D --> E["多臓器にわたる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hamartoma'>過誤腫</span>形成<br>（脳・皮膚・心臓・腎臓）"]

💡 TSC1/TSC2は、mTOR経路のブレーキ役として働くGTPase活性化タンパクである。 通常はRhebというmTORC1の活性化因子を抑え込んでいるが、変異によりこの抑制が外れると、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）シグナルの有無にかかわらずmTORC1が持続的に活性化し、タンパク質・脂質合成が亢進する¹。この機序は腫瘍の分子標的薬（mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬））の理論的根拠そのものである。

診断：臨床所見の積み上げ、または遺伝子検査

⭐ 臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）によらず、TSC1またはTSC2の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）が1つ同定されれば、それだけで確定診断が成立する²。一方、遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を経ない臨床診断は、大症状を積み上げて判断する。

臨床診断は2つの大症状、または1つの大症状＋2つ以上の小症状で確定する²。

皮膚病変

• 低色素hypochromia低色素（hypochromia）hypochromia（低色素）斑（灰白色斑・木の葉状白斑vitiligo白斑（vitiligo）vitiligo（白斑））： 最も多い皮膚所見（約90%）で、しばしば出生時から存在し早期の診断手がかりになる¹。
• 顔面血管線維腫： 75%の患者にみられ、鼻翼ala nasi鼻翼（ala nasi）ala nasi（鼻翼）を中心に頬へ広がる蝶形butterfly蝶形（butterfly）butterfly（蝶形）の分布を取る¹。
• シャグリンパッチpatchパッチ（patch）patch（パッチ）： 腰背部など厚い皮膚の部位に生じる、革状で粒起様の質感を持つ結合組織性の局面¹。

心臓：心横紋筋腫

⭐ 心横紋筋腫Rhabdomyoma横紋筋腫（Rhabdomyoma）Rhabdomyoma（横紋筋腫）はTSCの中で最も早期に、しばしば出生前に見つかる所見である。 胎児心横紋筋腫Rhabdomyoma横紋筋腫（Rhabdomyoma）Rhabdomyoma（横紋筋腫）は子宮内超音波で発見されることが多く、その存在自体がTSCを示唆する所見として、腎・脳実質brain parenchyma脳実質（brain parenchyma）brain parenchyma（脳実質）の腫瘍検索を促す契機になる³（詳細は病理学 B/42、組織像は「グリコーゲン空胞vacuole空胞（vacuole）vacuole（空胞）をもつクモ細胞spider cellsクモ細胞（spider cells）spider cells（クモ細胞）」）。

心横紋筋腫Rhabdomyoma横紋筋腫（Rhabdomyoma）Rhabdomyoma（横紋筋腫）の80〜90%はTSCと関連する一方、TSCの新生児のうち心横紋筋腫Rhabdomyoma横紋筋腫（Rhabdomyoma）Rhabdomyoma（横紋筋腫）を有するのは43〜67%にとどまる（TSC患者の全例に生じるわけではない）³。多発することが多いが、大半は自然に退縮するため、無症候であれば保存的管理conservative management保存的管理（conservative management）conservative management（保存的管理）が適切である³。流入路・流出路の閉塞による不整脈や心不全症状を来した場合に治療介入を検討する。

脳：てんかんとSEGA

⭐ TSC患者の約80〜90%がてんかん発作epileptic seizureてんかん発作（epileptic seizure）epileptic seizure（てんかん発作）に悩まされ、乳児期には乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS)乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群）として発症することが多い¹。結節性硬化症Tuberous sclerosis結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症）に伴う乳児スパズムでは、ビガバトリンvigabatrineビガバトリン（vigabatrine）vigabatrine（ビガバトリン）単剤が第一選択である²。臨床発作の出現前から先制的にビガバトリンvigabatrineビガバトリン（vigabatrine）vigabatrine（ビガバトリン）を開始すると、スパズムの発症を予防または遅らせうるが、発達・神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）転帰を早期発見・早期発作コントロールのみで得られる水準以上に改善するとは示されていない²。

上衣下巨細胞性星細胞腫SEGA上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）SEGA（上衣下巨細胞性星細胞腫）は側脳室lateral ventricles側脳室（lateral ventricles）lateral ventricles（側脳室）のMonro孔foramen of MonroMonro孔（foramen of Monro）foramen of Monro（Monro孔）近傍に好発する低グレード脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍）で、TSC患者の最大20%に生じ、人生最初の20年で発症することが多い¹。

⚠️ 増大するSEGAはMonro孔foramen of MonroMonro孔（foramen of Monro）foramen of Monro（Monro孔）を閉塞し、急性の閉塞性水頭症obstructive hydrocephalus閉塞性水頭症（obstructive hydrocephalus）obstructive hydrocephalus（閉塞性水頭症）を来しうる。 急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）例は緊急の外科的治療endovascular/surgical intervention外科的治療（endovascular/surgical intervention）endovascular/surgical intervention（外科的治療）を要する²。増大傾向にある、または中等度以下の症状を伴うSEGAには、外科的切除に代わりエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）などのmTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）治療が推奨される²。

腎：血管筋脂肪腫

腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）はTSC患者の55〜75%に生じ、加齢とともに頻度が増す¹。脂肪・平滑筋・血管が混在する腫瘍で、現行のWHO軟部・骨腫瘍分類ではPEComa（血管周囲類上皮細胞epithelioid cells類上皮細胞（epithelioid cells）epithelioid cells（類上皮細胞）腫瘍）群に位置づけられる（詳細は病理学 C/98）。増大した血管筋脂肪腫Angiomyolipoma血管筋脂肪腫（Angiomyolipoma）Angiomyolipoma（血管筋脂肪腫）は自然破裂・後腹膜出血retroperitoneal hemorrhage後腹膜出血（retroperitoneal hemorrhage）retroperitoneal hemorrhage（後腹膜出血）のリスクを持ち、無症候でも大きく増大傾向にあるものはmTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）による治療対象となる¹。

治療：mTOR阻害薬とビガバトリンが軸

flowchart TD
    A["TSCの臓器別マネジメント"] --> B{"病変は何か"}
    B -->|"乳児スパズム"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vigabatrine'>ビガバトリン</span>単剤が第一選択"]
    B -->|"増大するSEGA"| D{"急性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='obstructive hydrocephalus'>閉塞性水頭症</span>か"}
    D -->|"はい"| E["緊急<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surgery'>外科治療</span>"]
    D -->|"いいえ（増大傾向・中等度症状）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mTOR inhibitor'>mTOR阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='everolimus'>エベロリムス</span>など）"]
    B -->|"増大する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal angiomyolipoma'>腎血管筋脂肪腫</span>"| F
    B -->|"心<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Rhabdomyoma'>横紋筋腫</span>（無症候）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spontaneous regression'>自然退縮</span>を待つ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conservative management'>保存的管理</span>"]

• てんかん： 乳児スパズムにはビガバトリンvigabatrineビガバトリン（vigabatrine）vigabatrine（ビガバトリン）単剤が第一選択。その他の発作型には通常の抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）を用いる¹。
• SEGA・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）： 増大傾向にあるが緊急性のない病変は、外科的切除ではなくエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）などのmTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）・ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン）を含む）で治療されることが多い¹²。
• 心横紋筋腫Rhabdomyoma横紋筋腫（Rhabdomyoma）Rhabdomyoma（横紋筋腫）： 多くは自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）するため、無症候であれば保存的管理conservative management保存的管理（conservative management）conservative management（保存的管理）にとどめる³。

まとめ

• TSCはTSC1（ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン））またはTSC2（チュベリン）の機能喪失変異によるmTOR経路の異常活性化が、脳・皮膚・心臓・腎臓に共通して過誤腫Hamartoma過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫）を生む多臓器疾患である。
• 診断は遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）（病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）1つで確定）または大症状の積み上げ（2大症状、または1大症状＋2小症状）で行う。
• 心横紋筋腫Rhabdomyoma横紋筋腫（Rhabdomyoma）Rhabdomyoma（横紋筋腫）は出生前に見つかることが多く多くは自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）する一方、SEGAはMonro孔foramen of MonroMonro孔（foramen of Monro）foramen of Monro（Monro孔）閉塞による急性水頭症acute hydrocephalus急性水頭症（acute hydrocephalus）acute hydrocephalus（急性水頭症）のリスクを持ち、腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）は加齢とともに増加する。
• てんかんは患者の80〜90%にみられ、乳児スパズムにはビガバトリンvigabatrineビガバトリン（vigabatrine）vigabatrine（ビガバトリン）単剤が第一選択である。
• 増大するSEGA・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）にはエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）などmTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）が第一選択の薬物治療として確立している。