ビガバトリン

🧠 全体像：ビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） は代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme)代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素）GABAGABA（gamma-aminobutyric acid）トランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） （GABA-T）を不可逆的に阻害するという、他のどの抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） とも異なる作用機序を持つ。この「不可逆的」という性質が、乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS)乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群）（点頭てんかんinfantile spasms点頭てんかん（infantile spasms）infantile spasms（点頭てんかん）、West症候群West syndromeWest症候群（West syndrome）West syndrome（West症候群））への高い有効性と、不可逆的な視野障害 visual field defect視野障害（visual field defect） visual field defect（視野障害）という重大な副作用の両方を生んでいる。結節性硬化症Tuberous sclerosis結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症）に伴う乳児スパズム infantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms） infantile spasms（乳児スパズム） では単剤第一選択という、狭いが確立した居場所を持つ薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS) 乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群） の治療は原因で選択が分かれる。

• 結節性硬化症Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症） による例： ビガバトリンvigabatrinビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン）単剤が第一選択で、2週間以内にスパズムが止まらなければ副腎皮質刺激ホルモン adrenocorticotropic hormone, ACTH 副腎皮質刺激ホルモン（adrenocorticotropic hormone, ACTH） adrenocorticotropic hormone, ACTH（副腎皮質刺激ホルモン） （ACTHACTH, adrenocorticotropic hormone）またはプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） を二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） として追加する¹。
• それ以外の例： 第一選択はビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） ではなく、ACTHによるホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） または高用量副腎皮質ステロイドである（乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS)乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群）の項を参照）。ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） はそこへ上乗せadd-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ） する位置づけで、乳児スパズムinfantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms）infantile spasms（乳児スパズム） の臨床診断がついた377例の無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 非盲検試験 open-label trial 非盲検試験（open-label trial） open-label trial（非盲検試験） （ICISS）では、ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） ＋ビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） の第14〜42日のスパズム消失が72%（133/186例）、ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） 単独が57%（108/191例）、差15.0%（95%信頼区間5.1〜24.9、p=0.002）であった²。

💡 この試験は非盲検open-label非盲検（open-label）open-label（非盲検）で、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） は「第14〜42日にスパズムが観察されないこと」という短期のスパズム消失である。発達転帰そのものを比べた結果ではない点に注意する。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vigabatrin'>ビガバトリン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='transaminases'>トランスアミナーゼ</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>-T）へ不可逆的に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>-Tによる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>分解が止まる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>・細胞内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>濃度が上昇"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>-A受容体を介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory transmission'>抑制性伝達</span>が増強"]
    D --> E["発作の発生・伝播が抑制される"]
    F["酵素が不可逆的に失活している"] -.->|"効果の消失・回復ともに<br>新規酵素合成を待つ必要がある"| B

💡 「不可逆的」阻害であることが両刃の剣になる。一度阻害されたGABA-Tは新しい酵素が作られるまで機能しないため、血中濃度が下がっても効果が持続する（服薬アドヒアランスmedication adherence 服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス） が多少崩れても発作抑制が保たれやすい）。しかし同じ理由で、視野への毒性が始まると中止しても不可逆的に残る。

薬物動態

適応

同じ薬でも国によって承認されている範囲が違う。 難治性焦点てんかんへの併用は欧州・米国の適応であり、日本では承認されていない。

⚠️ 乳児スパズムinfantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms）infantile spasms（乳児スパズム） 以外では単剤で開始しない（欧州の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が明記している）⁴。

用法・用量

乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS) 乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群） では早期の治療開始が発達予後に影響するため速やかに導入する。

⚠️ 効果判定の目安：乳児スパズム infantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms） infantile spasms（乳児スパズム） では2〜4週、難治性複雑部分発作 complex partial seizure 複雑部分発作（complex partial seizure） complex partial seizure（複雑部分発作） では12週。日本の電子添文は、開始後2〜4週間で効果が認められない場合、あるいは最大量150mg/kg/日でも改善しない場合は中止を考慮するよう求めている³。効かないまま漫然と続けることは、視力を失うリスクだけを積み上げる。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤成分への過敏症の既往（欧州・日本）。日本ではこれに加えてサブリル処方登録システム（SRSP）の規定を遵守できない患者が禁忌である³。米国の添付文書は禁忌を「なし」としている⁵。疾患そのものを禁忌とする記載はどの国の文書にもない。
• ⚠️ 不可逆的な視野障害 visual field defect視野障害（visual field defect） visual field defect（視野障害）（両側性の求心性視野狭窄concentric visual field constriction求心性視野狭窄（concentric visual field constriction）concentric visual field constriction（求心性視野狭窄））が最大の問題である。約1/3の患者に生じ、投与期間・累積用量cumulative dose 累積用量（cumulative dose）cumulative dose（累積用量） に応じて頻度が上がる。通常は鼻側から始まり、耳側視野temporal visual field 耳側視野（temporal visual field）temporal visual field（耳側視野） より鼻側視野が広範に欠損する³。発現は投与開始から数ヵ月〜数年後で、大半の患者は自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） しない——重度の欠損があっても本人が気づかないため、検査でしか捉えられない⁴。
• ⚠️ 日本では、点頭てんかんinfantile spasms 点頭てんかん（infantile spasms）infantile spasms（点頭てんかん） の診療に精通しSRSPに登録された医師 medical doctor医師（medical doctor） medical doctor（医師）・薬剤師が在籍し、眼科専門医と連携できる登録医療機関の登録患者にのみ投与できる。投与前に患者または代諾者から文書同意を得る³。
• 視機能のモニタリング（日本の電子添文）：視力検査・対座法confrontation visual field testing 対座法（confrontation visual field testing）confrontation visual field testing（対座法） による視野評価を少なくとも3ヵ月に一度、網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図）などによる視野検査 perimetry / visual field testing 視野検査（perimetry / visual field testing） perimetry / visual field testing（視野検査） を投与開始時・3ヵ月・9ヵ月・12ヵ月・以降少なくとも6ヵ月ごとに実施する³。欧州の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、ベースライン（遅くとも開始後4週以内）・治療中3〜6ヵ月ごと・中止後3〜6ヵ月の評価を推奨している⁴。
• 乳児など視野検査 perimetry / visual field testing 視野検査（perimetry / visual field testing） perimetry / visual field testing（視野検査） に協力できない集団では、網膜電図electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図） や光干渉断層計optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)）optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計）など、その患者に適した方法で代替する⁴。
• 既存の臨床的に問題となる視野欠損 visual field defect 視野欠損（visual field defect） visual field defect（視野欠損） がある患者には推奨されない。他の網膜毒性 retinal toxicity 網膜毒性（retinal toxicity） retinal toxicity（網膜毒性） を持つ薬剤と併用しない⁴。
• ⚠️ 頭部MRI異常：視床・基底核・脳幹・小脳にT2強調画像 T2-weighted image T2強調画像（T2-weighted image） T2-weighted image（T2強調画像） 高信号・拡散強調画像diffusion-weighted imaging (DWI) 拡散強調画像（diffusion-weighted imaging (DWI)）diffusion-weighted imaging (DWI)（拡散強調画像） 異常信号が現れることがあり、髄鞘内浮腫の報告もある。乳児スパズムinfantile spasms 乳児スパズム（infantile spasms）infantile spasms（乳児スパズム） 児205例の後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） ではビガバトリン vigabatrin ビガバトリン（vigabatrin） vigabatrin（ビガバトリン） 群22%対他治療 other treatments 他治療（other treatments） other treatments（他治療） 群4%で、これらの変化は中止により概ね消退したと報告されている⁵。一方で日本の電子添文は死亡に至った報告もある重大な副作用として扱い、投与開始時と投与期間中の定期的な頭部MRIを求めている³。「可逆的な所見」と片づけてよい根拠はない。
• 急激な増量と腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） は脳症症状（顕著な鎮静・昏迷stupor昏迷（stupor）stupor（昏迷）・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・意識障害）の危険因子である。ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） は腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が主体のため、腎機能低下例では慎重に用いる³。

副作用

⚠️ 抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） でありながら発作を悪化させうる。 てんかん重積状態status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態） やミオクローヌス myoclonus ミオクローヌス（myoclonus） myoclonus（ミオクローヌス） 発作の新規出現・増悪が重大な副作用として挙げられている³。欧州の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） も、ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を持つ患者はとくにこの影響を受けやすいとしている⁴。

💡 ALT・ASTの低下は「肝機能が良い」わけではない。 ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） がこれらのアミノトランスフェラーゼ aminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） 自体を阻害するために起きる見かけの低下であり、アミノトランスフェラーゼaminotransferaseアミノトランスフェラーゼ（aminotransferase）aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ）だけで肝障害を否定できない³。

まとめ

• GABAトランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） を不可逆的に阻害してGABA濃度を上げる、他剤と機序が異なる薬。
• 結節性硬化症Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症） による乳児てんかん性スパズム症候群 infantile epileptic spasms syndrome (IESS) 乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)） infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群） では単剤第一選択。それ以外の第一選択はACTHまたは高用量副腎皮質ステロイドで、ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） はそこへ上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する位置づけである。
• 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は国で違う。日本は点頭てんかん infantile spasms 点頭てんかん（infantile spasms） infantile spasms（点頭てんかん） のみで、難治性焦点てんかんへの併用は欧州・米国の適応である。
• 不可逆的な求心性視野狭窄 concentric visual field constriction 求心性視野狭窄（concentric visual field constriction） concentric visual field constriction（求心性視野狭窄） が最大の弱点で、約1/3に生じ大半は無自覚 unapparent無自覚（unapparent） unapparent（無自覚）。日本ではSRSP登録下でのみ使用でき、網膜電図electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図） を含む定期的な眼科検査が義務づけられている。
• 血中濃度と薬効が乖離する（効果の発現・消失に酵素の再合成を要する）という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の特徴を持つ。ALT・ASTを低下させるため、肝機能評価では他項目も併せて見る。