リンパ脈管筋腫症

🧠 全体像：リンパ脈管筋腫症 lymphangioleiomyomatosis (LAM) リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis (LAM)） lymphangioleiomyomatosis (LAM)（リンパ脈管筋腫症） （LAM）は、平滑筋様のLAM細胞 LAM cell LAM細胞（LAM cell） LAM cell（LAM細胞） が肺・リンパ系・腎臓に増殖するほぼ女性だけに起こる希少な全身性疾患である¹。孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） LAMと結節性硬化症 Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis） Tuberous sclerosis（結節性硬化症） （TSC）に伴うTSC-LAMを区別する——どちらもTSC1/TSC2遺伝子の機能喪失によるmTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） という同じ機序で起こるが、孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） は体細胞の変異が2回重なって生じ、TSC-LAMは生殖細胞系列の変異に体細胞の変異が加わって生じる。HRCTHRCT（high-resolution computed tomography）でびまん性の薄壁嚢胞 thin-walled cyst薄壁嚢胞（thin-walled cyst） thin-walled cyst（薄壁嚢胞）を見たら疑い、TSC・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）・嚢胞状リンパ管筋腫cystic lymphangioleiomyoma嚢胞状リンパ管筋腫（cystic lymphangioleiomyoma）cystic lymphangioleiomyoma（嚢胞状リンパ管筋腫）・乳び胸水chylous pleural effusion 乳び胸水（chylous pleural effusion）chylous pleural effusion（乳び胸水） のいずれかがあれば臨床診断が確定し、無ければ血清VEGF-Dserum VEGF-D血清VEGF-D（serum VEGF-D）serum VEGF-D（血清VEGF-D）という非侵襲的なバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） で生検を回避できることが多い。肺機能が予測値の70%を切ったらシロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）（MILES試験で肺機能低下を止める効果が実証されたmTOR阻害薬 mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬））を開始する。

病型と機序

LAMはLAM細胞 LAM cell LAM細胞（LAM cell） LAM cell（LAM細胞） （平滑筋様の腫瘍細胞）が肺実質・リンパ管・後腹膜・腎臓に増殖する希少な全身性疾患で、ほぼ成人女性に限られ（男性・小児例は報告があるが極めて稀）、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） はおよそ成人女性100万人あたり5人とされる¹。

いずれの病型でもTSC1（ハマルチンhamartin (TSC1)ハマルチン（hamartin (TSC1)）hamartin (TSC1)（ハマルチン））またはTSC2（チュベリンtuberinチュベリン（tuberin）tuberin（チュベリン））遺伝子産物の機能が失われ、本来これらが抑制しているmTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） が恒常的に活性化する。その結果、LAM細胞LAM cell LAM細胞（LAM cell）LAM cell（LAM細胞） の増殖・運動性・生存が制御を失う¹。💡 腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）も同じmTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） の異常から生じる——LAM・TSC-LAM・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma 腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫） は「同じ経路異常が異なる臓器に出た表現型」として理解すると整理しやすい。LAM細胞LAM cell LAM細胞（LAM cell）LAM cell（LAM細胞） はさらにVEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）-D（血管内皮増殖因子vascular endothelial growth factor, VEGF 血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）vascular endothelial growth factor, VEGF（血管内皮増殖因子） D）を発現し、これがリンパ管系への浸潤や、肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） 後にドナー肺 donor lung ドナー肺（donor lung） donor lung（ドナー肺） へLAM細胞 LAM cell LAM細胞（LAM cell） LAM cell（LAM細胞） が生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） して再発するという転移様の性質に関わるとされる¹。

⚠️ TSCの女性患者におけるLAM合併率は年齢に強く依存する。 133例のTSC女性患者コホート（うちCTCT（computed tomography）画像のある101例）を初回胸部CTで評価した検討では、48例（47.5%）がTSC-LAMの基準を満たし、21歳未満では27%だったのに対し40歳超では81%に達した（年率およそ8%ずつ上昇）²。これより低い34%という数字が引用されることがあるが、これは2001年の小規模な初期スクリーニング研究に基づく——LAM既往のないTSC患者48例中、女性38例中13例（34%）にHRCTでLAMを認めたというもので、対象年齢層や検出手法がCudzilo 2013とは異なる³。

臨床像

初発症状は労作時呼吸困難 effort dyspnea 労作時呼吸困難（effort dyspnea） effort dyspnea（労作時呼吸困難） が最も多いが、気胸が診断より先に起こることが珍しくない——LAM Foundationの登録データベースでは、気胸の既往がある回答者193例のうち158例（82%）でLAM診断前に最初の気胸が発生していた⁴。⚠️ 若い女性の再発性気胸ではLAMを鑑別に入れる。 同じ調査では登録395例中260例（66%）が生涯に気胸を経験し、初回気胸後に73%が同側または対側の追加気胸を経験していた⁴。その他、乳び胸水chylous pleural effusion乳び胸水（chylous pleural effusion）chylous pleural effusion（乳び胸水）・乳び腹水chylous ascites乳び腹水（chylous ascites）chylous ascites（乳び腹水）、腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）による腹部腫瘤感や後腹膜出血 retroperitoneal hemorrhage 後腹膜出血（retroperitoneal hemorrhage） retroperitoneal hemorrhage（後腹膜出血） （Wunderlich症候群Wunderlich syndromeWunderlich症候群（Wunderlich syndrome）Wunderlich syndrome（Wunderlich症候群））でも発見されうる。

診断

⚠️ びまん性の嚢胞性肺疾患 cystic lung disease 嚢胞性肺疾患（cystic lung disease） cystic lung disease（嚢胞性肺疾患） を見たらリンパ球性間質性肺炎lymphoid interstitial pneumonia リンパ球性間質性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia）lymphoid interstitial pneumonia（リンパ球性間質性肺炎） （LIP）も鑑別に挙げる。 LIPも「薄壁嚢胞thin-walled cyst 薄壁嚢胞（thin-walled cyst）thin-walled cyst（薄壁嚢胞） が症例の最大80%にみられる」ことを主要なHRCT所見とし、LAMの起点となる画像所見と重なる。LIPは肺胞隔壁 alveolar septum 肺胞隔壁（alveolar septum） alveolar septum（肺胞隔壁） 全体に及ぶびまん性のリンパ球浸潤 lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration） lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）・すりガラス影ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影）・小葉中心性結節centrilobular nodule 小葉中心性結節（centrilobular nodule）centrilobular nodule（小葉中心性結節） を伴う点、LAMは平滑筋様細胞の増殖でありTSC・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）・乳び胸水chylous pleural effusion 乳び胸水（chylous pleural effusion）chylous pleural effusion（乳び胸水） などの随伴所見や血清VEGF-D serum VEGF-D 血清VEGF-D（serum VEGF-D） serum VEGF-D（血清VEGF-D） で区別できる点が鑑別の軸になる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution computed tomography'>HRCT</span>でびまん性・両側性の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thin-walled cyst'>薄壁嚢胞</span>（round・大きさ様々）<br>※LIPなど他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystic lung disease'>嚢胞性肺疾患</span>も鑑別"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tuberous sclerosis'>結節性硬化症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal angiomyolipoma'>腎血管筋脂肪腫</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystic lymphangioleiomyoma'>嚢胞状リンパ管筋腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chylous pleural effusion'>乳び胸水</span>のいずれかを伴うか"}
    B -->|"はい"| C["confident clinical diagnosis<br>（臨床診断で確定）"]
    B -->|"いいえ"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum VEGF-D'>血清VEGF-D</span>を測定"]
    D --> E{"800 pg/mL以上か"}
    E -->|"はい"| C
    E -->|"いいえ"| F["生検を要することがある<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>-D正常でもLAMを除外できない）"]

特徴的なHRCT所見（びまん性・両側性の薄壁嚢胞thin-walled cyst薄壁嚢胞（thin-walled cyst）thin-walled cyst（薄壁嚢胞））に加え、TSC・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）・嚢胞状リンパ管筋腫cystic lymphangioleiomyoma嚢胞状リンパ管筋腫（cystic lymphangioleiomyoma）cystic lymphangioleiomyoma（嚢胞状リンパ管筋腫）・乳び胸水chylous pleural effusion 乳び胸水（chylous pleural effusion）chylous pleural effusion（乳び胸水） のいずれかを伴えば、それだけで臨床診断が確定する（confident clinical diagnosis）¹。これらを欠く場合は血清VEGF-D serum VEGF-D 血清VEGF-D（serum VEGF-D） serum VEGF-D（血清VEGF-D） を測定し、800 pg/mL以上であれば感度73%・特異度100%という報告に基づき生検を回避して診断できる¹。⚠️ VEGF-Dが陰性でもLAMは否定できない——正常値を示す患者が一定数存在するため、臨床的に疑いが強ければ生検を検討する。

治療

FEV1FEV1（forced expiratory volume in one second）が予測値の70%未満に低下または悪化している患者には、経過観察ではなくシロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）の開始が推奨される¹。根拠となるMILES試験では、中等度の肺機能障害を有する89例（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 43例・シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） 46例）を12か月無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） で比較し、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） 群のFEV1変化速度が1±2 mL/月と安定していたのに対しプラセボ群は−12±2 mL/月で低下し続けた（有意差、平均差mean difference 平均差（mean difference）mean difference（平均差） 153 mL）⁵。QOLQOL（quality of life）・機能的能力の指標もシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） 群で有意に改善した⁵。⚠️ 効果は投与継続に依存する。 12か月でシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） を中止した後の観察期には、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） 群も含め両群でFEV1が再び低下し（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 8±2対シロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） 14±3 mL/月）、24か月時点では両群差が消失した⁵。有害事象は粘膜炎 mucositis粘膜炎（mucositis） mucositis（粘膜炎）・下痢・悪心・高コレステロール血症Hypercholesterolemia高コレステロール血症（Hypercholesterolemia）Hypercholesterolemia（高コレステロール血症）・座瘡様皮疹acneiform rash座瘡様皮疹（acneiform rash）acneiform rash（座瘡様皮疹）・下肢浮腫が多く、皮膚関連の有害事象はシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） 群で有意に多かった（3.0対1.9件/例）⁵。

問題となる乳び chyle; chylous 乳び（chyle; chylous） chyle; chylous（乳び） 貯留にも、外科的・侵襲的処置invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置） に先立ってシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） を検討することが提案されている¹。一方、ドキシサイクリンとホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） （プロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）・GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone）アゴニスト agonistアゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト）・タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン） などのSERMSERM（selective estrogen receptor modulator）・卵巣摘出oophorectomy卵巣摘出（oophorectomy）oophorectomy（卵巣摘出））は使用しないことが提案されている——いずれも質の低いエビデンスしかなく、一貫した有効性が示されていない¹。

気胸の管理も重要な論点になる。同じ登録データベースの調査では、初回気胸後の再発率が保存的治療で66%と高く、化学的胸膜癒着術chemical pleurodesis 化学的胸膜癒着術（chemical pleurodesis）chemical pleurodesis（化学的胸膜癒着術） （27%）・外科的処置（32%）の方が再発を抑えたが、いずれも将来の肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） を受ける際の合併症と関連しうる——胸膜癒着術 pleurodesis 胸膜癒着術（pleurodesis） pleurodesis（胸膜癒着術） の既往がある患者では、術後の胸膜関連出血のリスクが高かった（既往あり13/45例、既往なしを含めた全体では14/80例（18%）に出血が生じ、そのうち13例（93%）が胸膜癒着術 pleurodesis 胸膜癒着術（pleurodesis） pleurodesis（胸膜癒着術） の既往を有していた）⁴。💡 将来の肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） 候補者では、気胸の初回治療の選択そのものが移植時のリスクに影響する——専門施設と連携して方針を決める。

進行例では肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） が治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢になるが、LAM細胞LAM cell LAM細胞（LAM cell）LAM cell（LAM細胞） がドナー肺 donor lung ドナー肺（donor lung） donor lung（ドナー肺） へ生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） して再発しうることが知られている（VEGF-Dが関わるとされる転移様の性質の一例）¹。

まとめ

• LAMはLAM細胞 LAM cell LAM細胞（LAM cell） LAM cell（LAM細胞） のTSC1/TSC2機能喪失とmTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） によって起こる、ほぼ女性だけに生じる希少な全身性疾患。孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） LAMとTSC-LAM（結節性硬化症Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症） に伴う）を区別する。
• びまん性の薄壁嚢胞 thin-walled cyst 薄壁嚢胞（thin-walled cyst） thin-walled cyst（薄壁嚢胞） というHRCT所見に、TSC・腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）・嚢胞状リンパ管筋腫cystic lymphangioleiomyoma嚢胞状リンパ管筋腫（cystic lymphangioleiomyoma）cystic lymphangioleiomyoma（嚢胞状リンパ管筋腫）・乳び胸水chylous pleural effusion 乳び胸水（chylous pleural effusion）chylous pleural effusion（乳び胸水） のいずれかを伴えば臨床診断が確定する。それらが無ければ血清VEGF-Dserum VEGF-D血清VEGF-D（serum VEGF-D）serum VEGF-D（血清VEGF-D）（閾値800 pg/mL）が非侵襲的診断の柱になるが、陰性でも除外はできない。
• 気胸は診断に先行して起こることが多く、若年女性の再発性気胸ではLAMを鑑別に入れる。
• FEV1が予測値の70%を切ったらシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） を開始する。MILES試験で肺機能低下の抑制とQOL改善が示されたが、効果は投与継続に依存し中止後は再び低下しうる。ドキシサイクリン・ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） は推奨されない。
• 気胸の管理（保存的・胸膜癒着術pleurodesis胸膜癒着術（pleurodesis）pleurodesis（胸膜癒着術）・外科的処置）は将来の肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） を見据えて選択する。