間質性肺疾患の病理と診断

🧠 全体像：間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）は150以上の疾患からなる症候群で、肺間質pulmonary interstitium 肺間質（pulmonary interstitium）pulmonary interstitium（肺間質） だけでなく肺胞・末梢気道peripheral airway末梢気道（peripheral airway）peripheral airway（末梢気道）・血管を含む肺実質を障害する。曝露・薬剤・自己免疫の聴取、HRCTHRCT（high-resolution computed tomography）パターン、肺機能、必要な検体を多職種で統合し、可逆的炎症と不可逆的線維化を区別する。

1. 病理学的概念

肺間質pulmonary interstitium 肺間質（pulmonary interstitium）pulmonary interstitium（肺間質） は肺胞壁 alveolar wall 肺胞壁（alveolar wall） alveolar wall（肺胞壁） とその周囲、すなわち肺胞気 alveolar gas 肺胞気（alveolar gas） alveolar gas（肺胞気） 相から毛細血管へO₂が移動する薄い組織領域である。ILDでは遠位気腔 airspace 気腔（airspace） airspace（気腔） と肺実質が両側性・斑状に障害され、炎症、肺胞構築破壊、線維化がさまざまな割合で混在する。

ILDと肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） は同義ではない。 線維化は不可逆的な病理変化だが、感染や薬剤性などには原因除去・治療で改善するILDがある。

2. 分類

集団・診療環境によって疾患構成は異なり、一定の頻度配分を一律には示せない。臨床的には、既知原因のILD、特発性間質性肺炎idiopathic interstitial pneumonia特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia）idiopathic interstitial pneumonia（特発性間質性肺炎）、肉芽腫性ILD、その他に大別して考える。

3. 症候

• 労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）、倦怠感・易疲労
• 進行例のばち指digital clubbingばち指（digital clubbing）digital clubbing（ばち指）、低酸素血症、肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）・肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）
• 初期診察は正常なこともある。線維化が進むと両側下肺野 lower lung field 下肺野（lower lung field） lower lung field（下肺野） を中心に吸気終末 end-inspiration 吸気終末（end-inspiration） end-inspiration（吸気終末） の微細捻髪音crackles (lung); crepitus (joint)捻髪音（crackles (lung); crepitus (joint)）crackles (lung); crepitus (joint)（捻髪音）、いわゆるベルクロラ音 Velcro crackles ベルクロラ音（Velcro crackles） Velcro crackles（ベルクロラ音） を聴取する。
• 自己免疫疾患、薬剤、職業・住居・鳥・カビなどの曝露に伴う症状を同時に探す。

4. 診断の流れ

flowchart TD
  A["病歴：薬剤・曝露・自己免疫"] --> B["診察・SpO₂・血液検査"]
  B --> C["肺機能・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffusing capacity of the lung for carbon monoxide'>DLCO</span>・6分間歩行"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution computed tomography'>HRCT</span>パターン"]
  D --> E["多職種検討 MDD"]
  E --> F["臨床と画像で診断可能"]
  E --> G["診断不確実"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchoalveolar lavage'>BAL</span>・生検を利益と危険で選択"]

血液検査

• CRPCRP（C-reactive protein）・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈） などの炎症反応
• 抗核抗体antinuclear antibody, ANA抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）antinuclear antibody, ANA（抗核抗体）、特異的自己抗体などの自己免疫血清学
• サルコイドーシスsarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス） ではCa²⁺・ACEACE（angiotensin-converting enzyme）を参考にするが、単独で診断しない。

血液ガスと運動評価

O₂はCO₂より拡散障害 diffusion impairment 拡散障害（diffusion impairment） diffusion impairment（拡散障害） の影響を受けやすく、安静時が保たれていても運動時に拡散予備能 reserve capacity 予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能） を使い切り脱飽和する。安静・運動時SpO₂、必要に応じABGを評価する。

胸部画像

• 胸部X線は進行例でびまん性・結節性気管支血管影、網状結節影reticulonodular opacity網状結節影（reticulonodular opacity）reticulonodular opacity（網状結節影）、肺野陰影pulmonary opacity肺野陰影（pulmonary opacity）pulmonary opacity（肺野陰影）を示すが、早期ILDには感度が低い。非特異的な肺野陰影 pulmonary opacity 肺野陰影（pulmonary opacity） pulmonary opacity（肺野陰影） を、CTCT（computed tomography）で網状影reticulation網状影（reticulation）reticulation（網状影）、結節性パターンnodular pattern結節性パターン（nodular pattern）nodular pattern（結節性パターン）、コンソリデーションconsolidationコンソリデーション（consolidation）consolidation（コンソリデーション）などに具体化して読む。
• HRCTが中核である。通常は薄い再構成（概ね1〜1.5 mm以下）で深吸気画像を撮影し、末梢気道peripheral airway 末梢気道（peripheral airway）peripheral airway（末梢気道） 閉塞・エアトラッピングair trapping エアトラッピング（air trapping）air trapping（エアトラッピング） が疑われれば呼気像を追加する。背側依存性無気肺 atelectasis 無気肺（atelectasis） atelectasis（無気肺） と真の病変を区別しにくい場合は腹臥位像 prone image 腹臥位像（prone image） prone image（腹臥位像） を追加する。

通常型間質性肺炎usual interstitial pneumonia, UIP 通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）usual interstitial pneumonia, UIP（通常型間質性肺炎） パターンでは、肺底部lung base肺底部（lung base）lung base（肺底部）・胸膜直下subpleural 胸膜直下（subpleural）subpleural（胸膜直下） 優位の網状影 reticulation網状影（reticulation） reticulation（網状影）、蜂巣肺Honeycomb lung蜂巣肺（Honeycomb lung）Honeycomb lung（蜂巣肺）、牽引性気管支拡張traction bronchiectasis牽引性気管支拡張（traction bronchiectasis）traction bronchiectasis（牽引性気管支拡張）を認める。

2022年のATSATS（American Thoracic Society）/ERSERS（European Respiratory Society）/JRS/ALAT指針は、2018年版で定義されたHRCTの4区分——UIPUIP（usual interstitial pneumonia）パターン／probable UIPパターン／indeterminate for UIP／代替診断alternative diagnosis 代替診断（alternative diagnosis）alternative diagnosis（代替診断） を示唆する所見——を統合せず、小修正のうえ維持した。「early UIP pattern」という旧称は、間質性肺異常（ILA）との混同を避けるため廃止されている¹。区分ごとの所見は次項の特発性肺線維症 idiopathic pulmonary fibrosis, IPF 特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF） idiopathic pulmonary fibrosis, IPF（特発性肺線維症） で扱う。

専門施設へ紹介する前にそろえる情報

単一時点のFVC・DLCOだけでは、診断も進行速度も決められない。前回値との比較は、初診時の絶対値と同じくらい重要である。

リンパ脈管筋腫症

リンパ脈管筋腫症lymphangioleiomyomatosis (LAM)リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis (LAM)）lymphangioleiomyomatosis (LAM)（リンパ脈管筋腫症）は主として成人女性に生じる全身性腫瘍性疾患で、散発性と結節性硬化症 Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis） Tuberous sclerosis（結節性硬化症） 複合体関連がある。HRCTでは両肺にびまん性の薄壁嚢胞 thin-walled cyst 薄壁嚢胞（thin-walled cyst） thin-walled cyst（薄壁嚢胞） を認め、閉塞性換気障害obstructive ventilatory defect閉塞性換気障害（obstructive ventilatory defect）obstructive ventilatory defect（閉塞性換気障害）、反復する気胸、乳び胸chylothorax乳び胸（chylothorax）chylothorax（乳び胸）、腎血管筋脂肪腫renal angiomyolipoma腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）renal angiomyolipoma（腎血管筋脂肪腫）を伴いうる。

2016年のATS/JRS指針は、HRCTに本症に特徴的な嚢胞性変化 cystic change 嚢胞性変化（cystic change） cystic change（嚢胞性変化） があっても確証所見——結節性硬化症 Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis） Tuberous sclerosis（結節性硬化症） 複合体、血管筋脂肪腫Angiomyolipoma血管筋脂肪腫（Angiomyolipoma）Angiomyolipoma（血管筋脂肪腫）、乳びchyle; chylous 乳び（chyle; chylous）chyle; chylous（乳び） 性の胸水・腹水、嚢胞性リンパ管筋腫——を欠く患者では、診断的肺生検 lung biopsy 肺生検（lung biopsy） lung biopsy（肺生検） へ進む前に血清VEGF-D serum VEGF-D 血清VEGF-D（serum VEGF-D） serum VEGF-D（血清VEGF-D） を測定することを強く推奨している（エビデンスの質は中等度）。同指針が採用した判定閾値は 800 pg/mL 以上である。この閾値を確立した研究は特異度100%を報告しており、指針が有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 30%を仮定した試算で用いた値は感度73%・特異度99%（閾値の高い2研究を平均した推定）である。偽陽性を最小にする代わりに偽陰性が増えることを委員会は意図して受け入れている——陰性でも除外にはならず、その患者は元々予定されていた肺生検 lung biopsy 肺生検（lung biopsy） lung biopsy（肺生検） へ進むだけだからである²。

治療は、肺機能が異常または低下している患者——同指針の但し書きは「異常な肺機能」をFEV1FEV1（forced expiratory volume in one second）が予測値の70%未満と定義している——にはmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） であるシロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）を経過観察より優先することが強く推奨され（エビデンスの質は中等度。治療の目標は肺機能の安定化、機能的能力の改善、QOLQOL（quality of life）の改善とされる）、問題となる乳び胸 chylothorax乳び胸（chylothorax） chylothorax（乳び胸）・乳び腹水chylous ascites 乳び腹水（chylous ascites）chylous ascites（乳び腹水） では侵襲的処置 invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure） invasive procedure（侵襲的処置） より先にシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） を試すことが条件付きで提案される（エビデンスの質は非常に低い）。同指針はドキシサイクリンとホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） をいずれも条件付きで否定している²。

5. 気管支鏡と組織診断

気管支肺胞洗浄

気管支鏡を区域気管支 segmental bronchus 区域気管支（segmental bronchus） segmental bronchus（区域気管支） へ進め、既知量の生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） を注入・回収し、細胞分画cell fractionation細胞分画（cell fractionation）cell fractionation（細胞分画）・微生物・悪性細胞を調べる。好酸球性肺疾患、感染、過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎）、薬剤性ILDなどの鑑別に有用だが、細胞数増加だけで特定疾患や予後を確定しない。

生検

• 経気管支肺生検transbronchial lung biopsy (TBLB) 経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy (TBLB)）transbronchial lung biopsy (TBLB)（経気管支肺生検） はサルコイドーシス sarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス）、結核、癌など、気道沿いまたはリンパ行性 lymphatic リンパ行性（lymphatic） lymphatic（リンパ行性） に病変が分布する疾患で診断に寄与しうる。好酸球性肺疾患や感染の評価では、組織だけでなく気管支肺胞洗浄bronchoalveolar lavage (BAL)気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄）の細胞分画 cell fractionation細胞分画（cell fractionation） cell fractionation（細胞分画）・培養などを組み合わせる。
• 診断不確実例 Definite 確実例（Definite） Definite（確実例） では凍結生検 cryobiopsy 凍結生検（cryobiopsy） cryobiopsy（凍結生検） や胸腔鏡下 thoracoscopic 胸腔鏡下（thoracoscopic） thoracoscopic（胸腔鏡下） 肺生検 lung biopsy 肺生検（lung biopsy） lung biopsy（肺生検） を、経験ある施設で合併症リスク risk of complications 合併症リスク（risk of complications） risk of complications（合併症リスク） と比較して選ぶ。ただし過敏性肺炎 hypersensitivity pneumonitis 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis） hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎） では、凍結生検cryobiopsy 凍結生検（cryobiopsy）cryobiopsy（凍結生検） は線維性病型で提案される一方、非線維性病型では推奨が定まっていない³。
• 全ILD患者に気管支鏡を一律施行するものではない。 FEV1 <1.5 L、PaO₂ <60 mmHgといった単一の値を絶対境界にせず、病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）・酸素化・肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）・検査で診断が変わる可能性を総合する。

臨床的にIPFIPF（idiopathic pulmonary fibrosis）が疑われ、HRCTがprobable UIPでも代替診断 alternative diagnosis 代替診断（alternative diagnosis） alternative diagnosis（代替診断） の懸念が低ければ、多職種検討で生検なしに診断できる場合がある。組織が必要な場合、経験ある施設での凍結生検 cryobiopsy 凍結生検（cryobiopsy） cryobiopsy（凍結生検） は外科的肺生検 surgical lung biopsy 外科的肺生検（surgical lung biopsy） surgical lung biopsy（外科的肺生検） の代替となりうる¹。一方、過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎） を疑うときは、曝露評価・HRCT・BALBAL（bronchoalveolar lavage）リンパ球分画を先に統合し、不確実性が残る場合に組織採取を検討する³。

6. 肺機能と6分間歩行試験

• 進行すると拘束性換気障害 restrictive ventilatory impairment 拘束性換気障害（restrictive ventilatory impairment） restrictive ventilatory impairment（拘束性換気障害） となり、FVC、FEV1、TLC、RVが低下する。FEV1/FVCは通常保たれるか上昇する。
• 一酸化炭素carbon monoxide, CO一酸化炭素（carbon monoxide, CO）carbon monoxide, CO（一酸化炭素）肺拡散能diffusing capacity of the lung肺拡散能（diffusing capacity of the lung）diffusing capacity of the lung（肺拡散能）が低下する。
• 6分間歩行試験six-minute walk test6分間歩行試験（six-minute walk test）six-minute walk test（6分間歩行試験）は平坦な廊下を6分間歩き、距離、脈拍、SpO₂、呼吸困難尺度を測定して機能、運動耐容能exercise tolerance (capacity)運動耐容能（exercise tolerance (capacity)）exercise tolerance (capacity)（運動耐容能）、治療反応を追う。

7. 診断後の基本方針

• ILD専門医、放射線科、病理、リウマチ科などの多職種検討で診断を統合する。
• 原因除去・基礎疾患治療、適応例の抗線維化 antifibrotic 抗線維化（antifibrotic） antifibrotic（抗線維化） 療法、急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）・併存症治療、酸素療法oxygen therapy酸素療法（oxygen therapy）oxygen therapy（酸素療法）、呼吸リハビリテーションpulmonary rehabilitation 呼吸リハビリテーション（pulmonary rehabilitation）pulmonary rehabilitation（呼吸リハビリテーション） を組み合わせる。

進行性肺線維症

IPF以外の線維性ILDで、代替説明なく過去1年以内に次の3領域中2つ以上を満たす場合を進行性肺線維症progressive pulmonary fibrosis, PPF進行性肺線維症（progressive pulmonary fibrosis, PPF）progressive pulmonary fibrosis, PPF（進行性肺線維症）と定義する¹。

IPF以外の線維性ILDに対する標準管理に反応せず進行する例では、ニンテダニブnintedanibニンテダニブ（nintedanib）nintedanib（ニンテダニブ）が条件付きで推奨される（エビデンスの質は低い）。ピルフェニドンpirfenidoneピルフェニドン（pirfenidone）pirfenidone（ピルフェニドン）について2022年指針が出したのは推奨ではなく追加研究の要請であり、PPFPPF（progressive pulmonary fibrosis）一般に対する治療推奨は確立していない¹。原因に関係なく一律に免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） を投与するのではなく、基礎疾患と炎症性・線維性の比重に合わせる。

まとめ

• ILDは疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） であり、線維化の有無・可逆性・原因を分けて考える。
• HRCTと曝露・薬剤・自己免疫歴が診断の中心で、MDDが重要である。
• BALや肺生検 lung biopsy 肺生検（lung biopsy） lung biopsy（肺生検） は全例ではなく、結果が診断・治療を変える場合に危険と利益を比較して行う。どの検査を勧めるかは疾患と病型で変わる（過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎） では凍結生検 cryobiopsy 凍結生検（cryobiopsy） cryobiopsy（凍結生検） が線維性病型でのみ提案されている）。
• 進行性肺線維症progressive pulmonary fibrosis, PPF 進行性肺線維症（progressive pulmonary fibrosis, PPF）progressive pulmonary fibrosis, PPF（進行性肺線維症） で条件付きに推奨されているのはニンテダニブ nintedanib ニンテダニブ（nintedanib） nintedanib（ニンテダニブ） だけで、ピルフェニドンpirfenidone ピルフェニドン（pirfenidone）pirfenidone（ピルフェニドン） には推奨が無い（2022年指針が出したのは追加研究の要請である）。