全身性強皮症

🧠 全体像：全身性強皮症systemic sclerosis, SSc全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症）は、血管障害・自己免疫・線維化という3つの機序が互いを増幅しながら皮膚と内臓を硬化させていく疾患である。「皮膚が硬い」ことだけに注目すると、致死的な臓器病変（間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、肺動脈性肺高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧）、強皮症腎クリーゼscleroderma renal crisis強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis）scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ））を見逃す。診療の骨格は、①皮膚硬化の分布で病型（限局皮膚型limited cutaneous SSc限局皮膚型（limited cutaneous SSc）limited cutaneous SSc（限局皮膚型）／びまん皮膚型diffuse cutaneous typeびまん皮膚型（diffuse cutaneous type）diffuse cutaneous type（びまん皮膚型）／無皮膚硬化型sine scleroderma無皮膚硬化型（sine scleroderma）sine scleroderma（無皮膚硬化型））を把握grasp把握（grasp）grasp（把握）する、②自己抗体で臓器合併症organ complications臓器合併症（organ complications）organ complications（臓器合併症）のリスクを層別化する、③肺・腎・心・消化管を定期的にスクリーニングする、④臓器ごとに現行治療を選ぶ、の4段階である。なお「強皮症」という名前を共有するが、皮膚・皮下に限局し内臓病変を伴わない限局性強皮症localized scleroderma限局性強皮症（localized scleroderma）localized scleroderma（限局性強皮症）（モルフェアmorpheaモルフェア（morphea）morphea（モルフェア））はSScとは別疾患であり、本ノートはSScを主眼とする。

病態

内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）による血管障害、自然免疫・獲得免疫の活性化、線維芽細胞の持続的活性化という3つの過程が相互に増幅し合い、皮膚・肺・消化管・腎・心筋にコラーゲンなどの細胞外基質extracellular matrix細胞外基質（extracellular matrix）extracellular matrix（細胞外基質）が過剰に沈着する。全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）（SLE）のような免疫複合体の臓器沈着は主要な機序ではなく、線維化そのものが臓器障害の本体になる点がSLEとの大きな違いである。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝素因</span>＋環境因子（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='silica'>シリカ</span>曝露など）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial damage'>血管内皮障害</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasospasm'>血管攣縮</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='obliterative microangiopathy'>閉塞性微小血管症</span>"]
    C --> D["Raynaud現象・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='digital ulcer'>指尖潰瘍</span>・肺高血圧"]
    A --> E["自然・獲得免疫の活性化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoantibody production'>自己抗体産生</span>（抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='centromere'>セントロメア</span>・抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase I'>トポイソメラーゼI</span>・抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RNA polymerase III'>RNAポリメラーゼIII</span>）"]
    E --> G["TGF-β・PDGF・IL-13などのサイトカイン"]
    G --> H["線維芽細胞の持続的活性化"]
    H --> I["コラーゲン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>細胞外基質</span>の過剰沈着"]
    I --> J["皮膚・肺・消化管・心臓・腎の線維化"]
    C --> J

💡 3つの機序は独立ではなく、血管傷害が線維化を促進し、線維化が組織虚血tissue ischemia組織虚血（tissue ischemia）tissue ischemia（組織虚血）を悪化させるという悪循環を形成する。したがって血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）と抗線維化antifibrotic抗線維化（antifibrotic）antifibrotic（抗線維化）・免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）は、それぞれ別の臓器・別の段階を狙う治療として併用される。

限局性強皮症との違い

⚠️ 「強皮症」という診断名だけでSSc型の内臓スクリーニング（HRCT、心エコー、腎機能など）を開始しない。限局性強皮症localized scleroderma限局性強皮症（localized scleroderma）localized scleroderma（限局性強皮症）であれば、通常はこれらの臓器評価は不要である。

病型分類

CREST症候群は限局皮膚型SSclimited cutaneous systemic sclerosis限局皮膚型SSc（limited cutaneous systemic sclerosis）limited cutaneous systemic sclerosis（限局皮膚型SSc）の臨床像を表す頭字語で、石灰沈着calcinosis石灰沈着（calcinosis）calcinosis（石灰沈着）（Calcinosis）、Raynaud現象（Raynaud’s phenomenon）、食道運動障害esophageal dysmotility食道運動障害（esophageal dysmotility）esophageal dysmotility（食道運動障害）（Esophageal dysmotility）、手指硬化sclerodactyly手指硬化（sclerodactyly）sclerodactyly（手指硬化）（Sclerodactyly）、毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）（Telangiectasia）から成る。

⭐ 病型は皮膚硬化が生じてから何年経過しているかではなく、診断された時点での皮膚硬化の分布で分類する。びまん皮膚型diffuse cutaneous typeびまん皮膚型（diffuse cutaneous type）diffuse cutaneous type（びまん皮膚型）は診断早期（発症から数年以内）にILD・腎クリーゼのリスクが集中するため、病型判定そのものが臓器スクリーニングの緊急度timing緊急度（timing）timing（緊急度）を決める。

自己抗体

抗核抗体ANA抗核抗体（ANA）ANA（抗核抗体）は大多数の患者で陽性となるが、感度が高く特異度は低いため単独では診断根拠にならない。抗体は特定の割合を機械的に暗記する対象ではなく、臨床像と組み合わせてどの臓器を重点的に追跡するかを決めるための層別化ツールとして使う。SLEと異なり、これらの自己抗体自体が組織に沈着して直接障害を起こすわけではない。

臨床像（臓器別）

血管・皮膚

Raynaud現象は寒冷・情動刺激で指が白色（虚血）→青紫色（脱酸素）→赤色（再灌流）と変化する現象で、SScでは非常に高頻度にみられ、しばしば皮膚硬化に先行する初発症状となる。三相すべてが毎回そろうとは限らない。

爪郭毛細血管鏡nailfold capillaroscopy爪郭毛細血管鏡（nailfold capillaroscopy）nailfold capillaroscopy（爪郭毛細血管鏡）は、巨大血管ループ・血管脱落・出血といったSSc型微小血管障害microangiopathy微小血管障害（microangiopathy）microangiopathy（微小血管障害）を捉える検査として診断・経過観察の両方に有用である。

呼吸器

間質性肺疾患ILD間質性肺疾患（ILD）ILD（間質性肺疾患）と肺動脈性肺高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧）は、SScにおける主要な死亡原因である。びまん皮膚型diffuse cutaneous typeびまん皮膚型（diffuse cutaneous type）diffuse cutaneous type（びまん皮膚型）・抗Scl-70抗体anti-Scl-70 antibody抗Scl-70抗体（anti-Scl-70 antibody）anti-Scl-70 antibody（抗Scl-70抗体）陽性ではILDが、限局皮膚型limited cutaneous SSc限局皮膚型（limited cutaneous SSc）limited cutaneous SSc（限局皮膚型）・抗セントロメア抗体anti-centromere antibody抗セントロメア抗体（anti-centromere antibody）anti-centromere antibody（抗セントロメア抗体）陽性では長期経過後のPAHが、それぞれ相対的に多い。

⭐ 労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）は「加齢のせい」「体力低下」で済ませず、ILDとPAHの両方を疑って評価する。両者は合併することもあり、片方を確認できても他方の評価を省略しない。

腎（強皮症腎クリーゼ）

強皮症腎クリーゼscleroderma renal crisis強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis）scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ）は、急激な高血圧、急速に進行する急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）、微小血管障害性溶血性貧血MAHA微小血管障害性溶血性貧血（MAHA）MAHA（微小血管障害性溶血性貧血）を来す救急疾患である。びまん皮膚型diffuse cutaneous typeびまん皮膚型（diffuse cutaneous type）diffuse cutaneous type（びまん皮膚型）・抗RNAポリメラーゼIII抗体anti-RNA polymerase III antibody抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody）anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体）陽性・罹病期間duration of disease罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間）の短い患者で頻度が高い。

⚠️ 高用量の全身性グルココルチコイドは強皮症腎クリーゼscleroderma renal crisis強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis）scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ）の誘因として知られており、SScでグルココルチコイドを使う際は必ず血圧を厳密に監視する。

消化管

食道下部2/3の平滑筋線維smooth muscle fiber平滑筋線維（smooth muscle fiber）smooth muscle fiber（平滑筋線維）化により運動低下が生じ、胃食道逆流GERD胃食道逆流（GERD）GERD（胃食道逆流）、嚥下障害、バレット食道Barrett esophagusバレット食道（Barrett esophagus）Barrett esophagus（バレット食道）のリスクが高まる。胃前庭部の血管拡張gastric antral vascular ectasia胃前庭部の血管拡張（gastric antral vascular ectasia）gastric antral vascular ectasia（胃前庭部の血管拡張）（GAVE、いわゆるwatermelon stomach）は消化管出血の原因になり得る。小腸・大腸の運動低下は細菌異常増殖SIBO細菌異常増殖（SIBO）SIBO（細菌異常増殖）、吸収不良、偽性腸閉塞pseudo-obstruction偽性腸閉塞（pseudo-obstruction）pseudo-obstruction（偽性腸閉塞）を来す。

心臓・筋骨格

心筋の線維化は不整脈、心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）、心不全の基盤となる。関節痛、腱摩擦音tendon friction rub腱摩擦音（tendon friction rub）tendon friction rub（腱摩擦音）、屈曲拘縮camptodactyly屈曲拘縮（camptodactyly）camptodactyly（屈曲拘縮）、手根管症候群carpal tunnel syndrome手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）がみられ、関節リウマチや炎症性筋疾患inflammatory myopathies炎症性筋疾患（inflammatory myopathies）inflammatory myopathies（炎症性筋疾患）とのオーバーラップを合併することもある。

診断

典型的にはRaynaud現象と手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹）・皮膚硬化を契機に疑い、ANAとSSc特異抗体、爪郭毛細血管鏡nailfold capillaroscopy爪郭毛細血管鏡（nailfold capillaroscopy）nailfold capillaroscopy（爪郭毛細血管鏡）で裏付ける。診断そのものは臨床的に行い、以下の分類基準は臨床研究・臨床診断の補助として用いる。

2013 ACR/EULAR分類基準

両手のMCP関節より近位に及ぶ皮膚硬化があれば、それだけで単独でSScに分類できる。それ以外は下記項目を加重weighting / summation加重（weighting / summation）weighting / summation（加重）し、合計9点以上でSScに分類する。

⚠️ 分類基準はあくまで研究用の分類ツールであり、早期例やスコア未満の非典型例を機械的に除外しない。臨床的にSScが疑われる場合は専門的評価を続ける。

flowchart TD
    A["Raynaud現象＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='puffy fingers'>手指腫脹</span>・皮膚硬化"] --> B["ANA＋SSc特異抗体を測定"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nailfold capillaroscopy'>爪郭毛細血管鏡</span>でSSc型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microangiopathy'>微小血管障害</span>を確認"]
    C --> D["2013 <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ACR/EULAR classification criteria'>ACR/EULAR分類基準</span>で臨床診断を補強"]
    D --> E["病型（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limited cutaneous SSc'>限局皮膚型</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffuse cutaneous type'>びまん皮膚型</span>）を確定"]
    E --> F["HRCT・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary function test'>呼吸機能検査</span>（FVC・DLCO）でILDを評価"]
    E --> G["心エコー・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-terminal pro-B-type natriuretic peptide'>NT-proBNP</span>で肺高血圧を評価し、疑えば右心カテーテル"]
    E --> H["血圧・血清Crを定期測定し腎クリーゼを監視"]
    F --> I["臓器別治療へ"]
    G --> I
    H --> I

定期的な臓器スクリーニング

治療（臓器別）

SScを一剤で治す治療はなく、臓器ごとに現行の第一選択・第二選択を組み合わせる。

⚠️ 強皮症腎クリーゼscleroderma renal crisis強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis）scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ）へのACE阻害薬の予防投与は、腎クリーゼ発症後の予後を悪化させ得るとする観察研究があり、一律には行わない。ACE阻害薬は腎クリーゼを発症してから直ちに開始する薬である。

⚠️ SSc関連PAHへ抗凝固薬を一律に投与しない。Ca拮抗薬もPAH全般ではなく、血管反応性が確認された限られた患者にのみ用いる。

flowchart TD
    A["SSc診断・病型確定"] --> B["Raynaud現象・皮膚硬化の重症度を評価"]
    B --> C["肺・心・腎・消化管を定期スクリーニング"]
    C --> D{"ILD・PAH・腎クリーゼのいずれかを認めるか"}
    D -->|"はい"| E["臓器別治療を直ちに開始"]
    D -->|"いいえ"| F["Raynaud・皮膚・消化管症状の対症的管理を継続"]
    E --> G["1〜数か月ごとに臓器機能を再評価"]
    F --> G
    G --> H["治療反応に応じて薬剤を調整・追加"]

まとめ

• SScは血管障害・自己免疫・線維化の3機序が相互に増幅する全身性疾患であり、皮膚硬化のみに注目すると致死的な内臓病変を見逃す。限局性強皮症localized scleroderma限局性強皮症（localized scleroderma）localized scleroderma（限局性強皮症）（モルフェアmorpheaモルフェア（morphea）morphea（モルフェア））はSScとは別疾患で、内臓病変を伴わない。
• 病型は限局皮膚型limited cutaneous SSc限局皮膚型（limited cutaneous SSc）limited cutaneous SSc（限局皮膚型）・びまん皮膚型diffuse cutaneous typeびまん皮膚型（diffuse cutaneous type）diffuse cutaneous type（びまん皮膚型）・無皮膚硬化型sine scleroderma無皮膚硬化型（sine scleroderma）sine scleroderma（無皮膚硬化型）に分け、抗セントロメア抗体anti-centromere antibody抗セントロメア抗体（anti-centromere antibody）anti-centromere antibody（抗セントロメア抗体）・抗トポイソメラーゼItopoisomerase IトポイソメラーゼI（topoisomerase I）topoisomerase I（トポイソメラーゼI）（Scl-70）抗体・抗RNAポリメラーゼIII抗体anti-RNA polymerase III antibody抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody）anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体）を臓器合併症organ complications臓器合併症（organ complications）organ complications（臓器合併症）のリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）に用いる。
• 2013 ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）（9点以上）は臨床診断を補助するツールであり、基準未満でも臨床的にSScを否定しない。
• 肺（ILD・PAH）と腎（強皮症腎クリーゼscleroderma renal crisis強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis）scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ））は主要な死亡原因であり、診断時から定期的にスクリーニングする。
• 治療は臓器別に選ぶ：Raynaud現象にはジヒドロピリジン系Ca拮抗薬dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCBジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCB）dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCB（ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）、皮膚硬化・ILDにはメトトレキサート／ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）／リツキシマブを中心とした免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）、PAHにはエンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）とPDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）の併用、強皮症腎クリーゼscleroderma renal crisis強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis）scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ）にはACE阻害薬の即時開始が骨格となる。
• 高用量グルココルチコイドhigh-dose glucocorticoid高用量グルココルチコイド（high-dose glucocorticoid）high-dose glucocorticoid（高用量グルココルチコイド）は腎クリーゼの誘因となり得るため慎重に用い、ACE阻害薬の予防投与は行わない。