全身性自己免疫疾患：全身性強皮症・炎症性筋疾患・混合性結合組織病

🧠 全体像：全身性強皮症 systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc） systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） は血管障害と線維化、特発性炎症性筋疾患idiopathic inflammatory myopathy, IIM特発性炎症性筋疾患（idiopathic inflammatory myopathy, IIM）idiopathic inflammatory myopathy, IIM（特発性炎症性筋疾患）は自己免疫性筋障害、混合性結合組織病mixed connective tissue disease, MCTD 混合性結合組織病（mixed connective tissue disease, MCTD）mixed connective tissue disease, MCTD（混合性結合組織病） は抗U1-RNP抗体 anti-U1-RNP antibody 抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody） anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体） と複数疾患の重複所見を軸とする。いずれも疾患名だけで一律治療せず、生命予後を左右する臓器病変を先に評価する。

全身性強皮症

病型

内皮障害endothelial injury内皮障害（endothelial injury）endothelial injury（内皮障害）・閉塞性血管障害occlusive vascular disease閉塞性血管障害（occlusive vascular disease）occlusive vascular disease（閉塞性血管障害）、免疫活性化immune activation免疫活性化（immune activation）immune activation（免疫活性化）、線維芽細胞活性化が相互に増幅し、コラーゲン沈着collagen deposition コラーゲン沈着（collagen deposition）collagen deposition（コラーゲン沈着） と臓器線維化 organ fibrosis 臓器線維化（organ fibrosis） organ fibrosis（臓器線維化） を起こす。

臨床像

CRESTは皮下石灰沈着 calcinosis cutis皮下石灰沈着（calcinosis cutis） calcinosis cutis（皮下石灰沈着）、Raynaud現象、食道運動esophageal motility 食道運動（esophageal motility）esophageal motility（食道運動） 低下、手指硬化sclerodactyly手指硬化（sclerodactyly）sclerodactyly（手指硬化）、毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）を表す。

• 皮膚：手指腫脹 puffy fingers 手指腫脹（puffy fingers） puffy fingers（手指腫脹） から硬化へ進行、指尖潰瘍digital ulcer指尖潰瘍（digital ulcer）digital ulcer（指尖潰瘍）・瘢痕、爪郭毛細血管異常nailfold capillary abnormality爪郭毛細血管異常（nailfold capillary abnormality）nailfold capillary abnormality（爪郭毛細血管異常）、仮面様顔貌mask-like facies仮面様顔貌（mask-like facies）mask-like facies（仮面様顔貌）、小口症microstomia小口症（microstomia）microstomia（小口症）
• 肺：ILDとPAHは主要な死亡原因。労作時呼吸困難effort dyspnea 労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難） を見逃さない
• 腎：強皮症腎クリーゼ scleroderma renal crisis 強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis） scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ） は急激な高血圧、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）、MAHAを来す救急
• 消化管：GERD、嚥下障害、小腸運動低下、SIBO、吸収不良
• 心臓：心筋線維化 myocardial fibrosis心筋線維化（myocardial fibrosis） myocardial fibrosis（心筋線維化）、不整脈、心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）、心不全
• 筋骨格：関節痛、屈曲拘縮flexion contracture屈曲拘縮（flexion contracture）flexion contracture（屈曲拘縮）、手根管症候群carpal tunnel syndrome手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）、オーバーラップ筋炎overlap myositisオーバーラップ筋炎（overlap myositis）overlap myositis（オーバーラップ筋炎）

診断・経過観察

flowchart TD
    A["Raynaud＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='puffy fingers'>手指腫脹</span>／皮膚硬化"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antinuclear antibody'>ANA</span>＋SSc特異抗体＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nailfold'>爪郭</span>毛細血管"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-centromere antibody'>抗セントロメア抗体</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-topoisomerase I antibody'>抗トポイソメラーゼI抗体</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-RNA polymerase III antibody'>抗RNAポリメラーゼIII抗体</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution computed tomography'>HRCT</span>・PFTでILD評価"]
    C --> E["心エコー・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-terminal pro-B-type natriuretic peptide'>NT-proBNP</span>、必要時<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right heart catheterization'>右心カテーテル</span>でPAH評価"]
    C --> F["血圧・クレアチニン・尿で腎クリーゼ監視"]
    D --> G["臓器別治療"]
    E --> G
    F --> G

2013年ACR/EULAR分類基準 ACR/EULAR classification criteria ACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria） ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準） は、両手指のMCPより近位までの皮膚硬化なら単独9点、そうでなければ指腫脹／硬化、指尖fingertip 指尖（fingertip）fingertip（指尖） 病変、毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）、爪郭nailfold 爪郭（nailfold）nailfold（爪郭） 毛細血管、ILD／PAH、Raynaud、特異抗体を加点し≥9で分類する¹。分類基準は診断そのものの代替ではない。

💡 なぜ1980年基準を作り直したのか。 1980年のACR予備基準は早期例と限局皮膚硬化型で感度が足りなかった。2013年基準は検証集団で感度0.91・特異度0.92と、1980年基準の0.75・0.72を上回る¹。旧基準も試験では問われうるので、両者の位置づけを併せて覚える。

💡 自己抗体は3つ合わせて3点。 抗セントロメア抗体anti-centromere antibody抗セントロメア抗体（anti-centromere antibody）anti-centromere antibody（抗セントロメア抗体）・抗トポイソメラーゼI抗体anti-topoisomerase I antibody抗トポイソメラーゼI抗体（anti-topoisomerase I antibody）anti-topoisomerase I antibody（抗トポイソメラーゼI抗体）・抗RNAポリメラーゼIII抗体anti-RNA polymerase III antibody 抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody）anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体） は「強皮症関連自己抗体」という単一項目にまとめられ、いずれか陽性なら一律3点で、抗体ごとの個別配点ではない¹。点数配分は同じでも、抗RNAポリメラーゼIII抗体anti-RNA polymerase III antibody 抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody）anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体） 陽性は腎クリーゼの予測因子であり、抗体の種類は分類ではなく臓器スクリーニングの重点を決める²。

治療

• Raynaud・指尖fingertip 指尖（fingertip）fingertip（指尖） 虚血：保温・禁煙、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCB ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCB）dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCB（ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬） （通常は経口ニフェジピン nifedipineニフェジピン（nifedipine） nifedipine（ニフェジピン））を第一選択とし、PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5）阻害薬も考慮する。経口治療が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） しない重症のRaynaud現象には静注イロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト）を考慮する。⚠️ 指尖潰瘍digital ulcer 指尖潰瘍（digital ulcer）digital ulcer（指尖潰瘍） では「PDE5阻害薬および／または静注イロプロスト iloprostイロプロスト（iloprost） iloprost（イロプロスト）」と並列に置かれており、PDE5阻害薬を尽くしてからという順序は付いていない（クラスとしてのプロスタサイクリン類似薬 prostacyclin analogue プロスタサイクリン類似薬（prostacyclin analogue） prostacyclin analogue（プロスタサイクリン類似薬） が推奨されるのはSSc-PAHの領域である）。反復潰瘍の予防にはエンドセリン受容体拮抗薬 endothelin receptor antagonists エンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists） endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬） ボセンタン bosentan ボセンタン（bosentan） bosentan（ボセンタン） を検討する³。
• SSc-ILD：ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）を中心に、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）、リツキシマブ、トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）、抗線維化薬antifibrotic therapy 抗線維化薬（antifibrotic therapy）antifibrotic therapy（抗線維化薬） ニンテダニブ nintedanib ニンテダニブ（nintedanib） nintedanib（ニンテダニブ） などを病勢 disease activity (course)病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢）・表現型で選ぶ。⚠️ 副腎皮質ステロイドはSSc-ILDSSc-ILD（systemic sclerosis-associated interstitial lung disease）の第一選択にしない。 2023年ACR/CHESTガイドラインは、SSc-ILDでステロイドを第一選択としても進行時の長期治療としても用いないことを強く推奨している（腎クリーゼのリスクがあるため他の膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） 肺と扱いが異なる）⁴。
• PAH：右心カテーテル right heart catheterization 右心カテーテル（right heart catheterization） right heart catheterization（右心カテーテル） で確定し、エンドセリンendothelinエンドセリン（endothelin）endothelin（エンドセリン）、NO、プロスタサイクリン経路prostacyclin pathway プロスタサイクリン経路（prostacyclin pathway）prostacyclin pathway（プロスタサイクリン経路） を組み合わせる。Ca拮抗薬は血管反応性陽性のごく一部に限る。
• 腎クリーゼ：短時間作用型のカプトプリル captopril カプトプリル（captopril） captopril（カプトプリル） から直ちに開始し、血圧をみながら増量する。ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬の普及で1年死亡率は85%から24%へ下がった²。 この数字の元は、米国の大学強皮症センターで1972〜1987年に腎クリーゼを起こした108例の前向き追跡で、1年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） はACE阻害薬なし15%・あり76%だった。ただしACE阻害薬で治療した55例でも24例（44%）が早期に死亡するか永続的な透析を要した⁵。予防的ACE阻害薬やルーチンの血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） ではなく、透析が必要でも腎回復を見込んでACE阻害薬を継続する。
• グルココルチコイド高用量は腎クリーゼのリスクを高め得るため慎重に用いる。腎クリーゼの予測因子はびまん皮膚型 diffuse cutaneous typeびまん皮膚型（diffuse cutaneous type） diffuse cutaneous type（びまん皮膚型）、急速に進行する皮膚硬化、抗RNAポリメラーゼIII抗体anti-RNA polymerase III antibody 抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody）anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体） 陽性、高用量ステロイドである²。

特発性炎症性筋疾患

CK、アルドラーゼaldolaseアルドラーゼ（aldolase）aldolase（アルドラーゼ）、ASTAST（aspartate aminotransferase）/ALTALT（alanine aminotransferase）、LDHLDH（lactate dehydrogenase）、筋炎特異的抗体、MRIMRI（magnetic resonance imaging）、EMGを組み合わせ、適切な筋から生検する。DMでは筋束周囲萎縮 perifascicular atrophy筋束周囲萎縮（perifascicular atrophy） perifascicular atrophy（筋束周囲萎縮）、IBMでは辺縁空胞 rimmed vacuole 辺縁空胞（rimmed vacuole） rimmed vacuole（辺縁空胞） などが手掛かりとなる。嚥下、呼吸筋、ILD、心筋、悪性腫瘍リスクを同時評価する。悪性腫瘍検索は発症前後3年を中心にリスク層別化 risk stratification リスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化） し、基本パネルと強化パネルを使い分ける⁶。

💡 分類は「PM対DM」から筋炎特異的自己抗体（MSA）へ移った。 2017年EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）/ACR分類基準は6領域16項目の重みづけ点数から発症確率を出し、possible/probable/definiteの確率帯と下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分類を与える方式で、上の表のような抗体・病理に基づく分け方と組み合わせて使う⁷。

⚠️ 抗MDA5抗体anti-MDA5 antibody 抗MDA5抗体（anti-MDA5 antibody）anti-MDA5 antibody（抗MDA5抗体） 陽性皮膚筋炎 dermatomyositis, DM 皮膚筋炎（dermatomyositis, DM） dermatomyositis, DM（皮膚筋炎） は急速進行性 rapidly progressive 急速進行性（rapidly progressive） rapidly progressive（急速進行性） ILDを来す。 筋症状が乏しい（無筋症性amyopathic無筋症性（amyopathic）amyopathic（無筋症性））まま呼吸不全が進むことがあり、15研究のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では抗Ro52抗体 anti-Ro52 antibody 抗Ro52抗体（anti-Ro52 antibody） anti-Ro52 antibody（抗Ro52抗体） 陽性（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 5.05）、罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） 3か月未満（3.23）、LDH上昇（3.39）が急速進行性 rapidly progressive 急速進行性（rapidly progressive） rapidly progressive（急速進行性） ILDの危険因子だった⁸。CKが正常でもILDを否定できない。

DM/IIMはグルココルチコイドとメトトレキサート、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）、IVIGIVIG（intravenous immunoglobulin）、リツキシマブなどを病型・臓器で選び、早期から運動療法・嚥下リハビリテーションを行う。IBMは支持療法が中心である。

混合性結合組織病

MCTDは高力価抗U1-RNP抗体 anti-U1-RNP antibody 抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody） anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体） に、Raynaud、手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹）、SLE様所見、SSc様所見、炎症性筋疾患inflammatory myopathies 炎症性筋疾患（inflammatory myopathies）inflammatory myopathies（炎症性筋疾患） 様所見を組み合わせて診断する。抗体陽性だけでは確定しない——抗U1-RNP抗体 anti-U1-RNP antibody 抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody） anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体） 陽性のSLEもRaynaud・筋骨格症状・肺障害・爪郭毛細血管異常nailfold capillary abnormality 爪郭毛細血管異常（nailfold capillary abnormality）nailfold capillary abnormality（爪郭毛細血管異常） というMCTD類似の像を取り、コホートによる陽性率は13〜30%と幅がある⁹。PAH、ILD、食道運動障害esophageal dysmotility食道運動障害（esophageal dysmotility）esophageal dysmotility（食道運動障害）、筋炎を積極的にスクリーニングし、治療は関節・筋・肺血管など優位臓器に合わせる。280例の追跡では死因の最多が肺動脈性肺高血圧症 pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)） pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症） （22例中9例）で、5年・10年・15年生存率は98%・96%・88%だった¹⁰。

まとめ

• SScでは皮膚範囲に加え、ILD・PAH・腎クリーゼを系統的にスクリーニングする。
• IIMはDM、壊死性ミオパチー myopathyミオパチー（myopathy） myopathy（ミオパチー）、抗合成酵素症候群antisynthetase syndrome抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome）antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群）、IBMなどへ分類し、「PM」を除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） として扱う。
• MCTDは抗U1-RNPと重複臨床像を統合し、生命予後を左右する肺病変を見逃さない。