Disease Atlas · 免疫・膠原病 · 疾患

混合性結合組織病

Mixed connective tissue disease

🧠 全体像：混合性結合組織病MCTD混合性結合組織病（MCTD）MCTD（混合性結合組織病）は、高力価の抗U1-RNP抗体anti-U1-RNP antibody抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody）anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体）を必須条件として、全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）（SLE）様所見、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症）（SSc）様所見、炎症性筋疾患inflammatory myopathies炎症性筋疾患（inflammatory myopathies）inflammatory myopathies（炎症性筋疾患）様所見が1人の患者に重なり合う疾患である。「抗U1-RNP抗体anti-U1-RNP antibody抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody）anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体）陽性＝MCTD確定」ではない。抗体だけでは診断は完結せず、Raynaud現象・手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹）という共通所見に加え、複数疾患領域disease area疾患領域（disease area）disease area（疾患領域）にまたがる臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）を確認して初めて診断が成立する。診療の骨格は、①抗U1-RNP陽性という免疫学的土台を確認する、②SLE・SSc・筋炎の3領域にまたがる重複所見を拾い上げる、③生命予後を左右する肺動脈性肺高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧）（PAH）と間質性肺疾患ILD間質性肺疾患（ILD）ILD（間質性肺疾患）を能動的にスクリーニングする、④優位な臓器・症状に応じて治療を選ぶ、の4段階である。

病態

MCTDは1972年にSharpらが、高力価の抗U1-RNP抗体anti-U1-RNP antibody抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody）anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体）を伴い、SLE・SSc・多発筋炎polymyositis, PM多発筋炎（polymyositis, PM）polymyositis, PM（多発筋炎）の臨床像が重複するが、いずれの疾患の完全な診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）も満たさない一群として報告したことに始まる。抗U1-RNP抗体anti-U1-RNP antibody抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody）anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体）（U1核内低分子リボ核タンパク粒子small nuclear ribonucleoprotein核内低分子リボ核タンパク粒子（small nuclear ribonucleoprotein）small nuclear ribonucleoprotein（核内低分子リボ核タンパク粒子）中のRNP70kD・A・C蛋白などを標的とする抗体）は、B細胞・T細胞の両方が関与する自己免疫応答によって産生され、ほぼ全例で検出される点がMCTDの免疫学的な核となる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝的素因</span>＋環境因子"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-U1-RNP antibody'>抗U1-RNP抗体</span>を産生するB細胞・T細胞応答"]
    B --> C["高力価<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-U1-RNP antibody'>抗U1-RNP抗体</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial damage'>血管内皮障害</span>・Raynaud現象・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='puffy fingers'>手指腫脹</span>"]
    C --> E["SLE様自己免疫（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyarthritis'>多関節炎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serositis'>漿膜炎</span>・血球減少）"]
    C --> F["SSc様血管障害・線維化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sclerodactyly'>手指硬化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='esophageal dysmotility'>食道運動障害</span>・ILD）"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory myopathies'>炎症性筋疾患</span>様所見（筋力低下・CK上昇）"]
    E --> H["複数領域の重複所見が揃う"]
    F --> H
    G --> H
    H --> I["MCTDと診断"]

💡 SLEでは免疫複合体の組織沈着が臓器障害の主な機序であるのに対し、MCTDでは血管障害・線維化というSSc的な機序も同時に働く。したがって「抗体はSLE型だが臓器障害の実態はSSc型」という組み合わせが起こり得る点が、MCTDを単独のSLEやSScと区別して考える理由になる。

臨床像

Raynaud現象と手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹）は、しばしば他の臓器症状に先行するMCTDの共通所見core features共通所見（core features）core features（共通所見）であり、経過を通じてほぼ全例にみられる。これに加え、SLE様・SSc様・筋炎様の3領域から重複所見が組み合わさる。

領域	代表的所見
SLE様	多関節炎polyarthritis多関節炎（polyarthritis）polyarthritis（多関節炎）（頻度が最も高い重複所見）、リンパ節腫脹、頬部紅斑slapped cheek頬部紅斑（slapped cheek）slapped cheek（頬部紅斑）、心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）・胸膜炎pleurisy胸膜炎（pleurisy）pleurisy（胸膜炎）、血球減少
SSc様	手指硬化sclerodactyly手指硬化（sclerodactyly）sclerodactyly（手指硬化）、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、食道運動障害esophageal dysmotility食道運動障害（esophageal dysmotility）esophageal dysmotility（食道運動障害）・拡張
炎症性筋疾患inflammatory myopathies炎症性筋疾患（inflammatory myopathies）inflammatory myopathies（炎症性筋疾患）様	近位筋の筋力低下、CK・アルドラーゼaldolaseアルドラーゼ（aldolase）aldolase（アルドラーゼ）上昇、筋電図electromyography筋電図（electromyography）electromyography（筋電図）異常
特徴的臓器病変	肺動脈性肺高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧）、無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎）、三叉神経障害trigeminal nerve impairment三叉神経障害（trigeminal nerve impairment）trigeminal nerve impairment（三叉神経障害）

臓器別の頻度と意味

臓器	所見	臨床的意味
肺（血管）	PAH	頻度は他の臓器病変より低いが、MCTDにおける主要な死因
肺（間質）	ILD	経過中に約3〜5割で出現し得る。抗Ro52抗体anti-Ro52 antibody抗Ro52抗体（anti-Ro52 antibody）anti-Ro52 antibody（抗Ro52抗体）陽性例では重症化しやすいとされる
消化管	食道運動障害esophageal dysmotility食道運動障害（esophageal dysmotility）esophageal dysmotility（食道運動障害）・逆流	SScと同様の平滑筋機能低下が背景にある
筋	筋炎	皮膚筋炎・多発筋炎dermatomyositis and polymyositis皮膚筋炎・多発筋炎（dermatomyositis and polymyositis）dermatomyositis and polymyositis（皮膚筋炎・多発筋炎）に準じた評価・治療を行う
心膜・胸膜	漿膜炎serositis漿膜炎（serositis）serositis（漿膜炎）	比較的頻度の高い重複所見
腎	主に膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）	陽性率はSLE型ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）より低く、無症候性に経過することが多い
神経	三叉神経障害trigeminal nerve impairment三叉神経障害（trigeminal nerve impairment）trigeminal nerve impairment（三叉神経障害）、無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎）	MCTDに特徴的な臓器病変として分類基準にも採用される

⭐ 肺病変はILD（間質性の線維化）とPAH（血管病変）で機序も治療も異なる。労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）を「関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）状のせい」で片付けず、両者を分けて評価する。

診断

診断の第一歩は高力価抗U1-RNP抗体anti-U1-RNP antibody抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody）anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体）の確認であり、これは感度が非常に高い一方で特異度は高くない。したがって、抗U1-RNP陽性だけでMCTDと確定せず、Raynaud現象・手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹）という共通所見と、複数領域にまたがる重複所見の組み合わせで判断する。抗Sm抗体anti-Sm antibody抗Sm抗体（anti-Sm antibody）anti-Sm antibody（抗Sm抗体）・抗dsDNA抗体は古典的にMCTDでは陰性ないし低頻度とされ、これらが陽性であればSLEそのもの、またはSLEへの移行を疑う手がかりになる。

分類基準

MCTDには単一の国際標準基準がなく、複数の分類基準が併存して用いられてきた。

基準	特徴
Sharp基準Sharp criteriaSharp基準（Sharp criteria）Sharp criteria（Sharp基準）（1972年）	最初に提唱された原型的基準。現在は主に歴史的位置づけ
Kasukawa基準Kasukawa criteriaKasukawa基準（Kasukawa criteria）Kasukawa criteria（Kasukawa基準）（1987年、日本）	4基準の中で感度が最も高い（報告により約78%）一方、特異度はやや劣る
Alarcón-Segovia基準（1987年）	高力価抗U1-RNP＋Raynaud現象／手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹）を必須とし、特異度が高い（報告により約99%）
日本2019年改訂基準	共通所見・免疫学的所見・特徴的臓器病変（PAH、無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎）、三叉神経障害trigeminal nerve impairment三叉神経障害（trigeminal nerve impairment）trigeminal nerve impairment（三叉神経障害））・重複所見の4カテゴリーで構成し、感度・特異度がともに高い（報告により約91%／98%）

日本2019年改訂基準では、①共通所見（Raynaud現象または手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹））＋②抗U1-RNP抗体anti-U1-RNP antibody抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody）anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体）陽性を前提に、③特徴的臓器病変（PAH・無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎）・三叉神経障害trigeminal nerve impairment三叉神経障害（trigeminal nerve impairment）trigeminal nerve impairment（三叉神経障害））のいずれか、または④SLE様・SSc様・筋炎様の重複所見のうち2領域以上、のどちらかを満たせば分類する（小児例は重複所見1領域でも可とする）。いずれの基準も研究・臨床診断の補助であり、基準を満たさない早期例や非典型例を機械的に除外しない。

flowchart TD
    A["Raynaud現象・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='puffy fingers'>手指腫脹</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-U1-RNP antibody'>抗U1-RNP抗体</span>を高力価で確認"]
    B --> C{"SLE様・SSc様・筋炎様のうち<br>2領域以上の重複所見はあるか"}
    C -->|"はい"| D["MCTDと分類"]
    C -->|"いいえ"| E{"PAH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aseptic meningitis'>無菌性髄膜炎</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='trigeminal nerve impairment'>三叉神経障害</span>などの特徴的臓器病変はあるか"}
    E -->|"はい"| D
    E -->|"いいえ"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='undifferentiated connective tissue disease, UCTD'>未分化結合組織病</span>として経過観察・再評価"]
    D --> G["抗Sm・抗dsDNA陽性など<br>SLE型所見の混在がないか確認"]
    G --> H["ILD・食道機能・筋炎をスクリーニング"]
    H --> I["心エコー・必要時右心カテーテルでPAHを評価"]

治療

MCTDを一律に治療する単剤はなく、優位な臓器・症状に応じてSLE・SSc・炎症性筋疾患inflammatory myopathies炎症性筋疾患（inflammatory myopathies）inflammatory myopathies（炎症性筋疾患）それぞれの治療原則を組み合わせる。

病態	現行の主な選択肢
関節炎・関節痛	NSAIDsとヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン）を土台とし、難治例にはメトトレキサートを追加する
漿膜炎serositis漿膜炎（serositis）serositis（漿膜炎）（心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）・胸膜炎pleurisy胸膜炎（pleurisy）pleurisy（胸膜炎））	プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）などのグルココルチコイドを第一選択とし、メトトレキサート、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）をステロイド減量目的の第二選択とする
筋炎	グルココルチコイドを中心に、ステロイド抵抗例では免疫グロブリン静注療法intravenous immunoglobulin, IVIG免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（免疫グロブリン静注療法）やメトトレキサート、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）を追加する（詳細は皮膚筋炎・多発筋炎dermatomyositis and polymyositis皮膚筋炎・多発筋炎（dermatomyositis and polymyositis）dermatomyositis and polymyositis（皮膚筋炎・多発筋炎）を参照）
Raynaud現象	保温・禁煙を土台に、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCBジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCB）dihydropyridine calcium channel blocker, DHP-CCB（ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）やPDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）など）を用いる
間質性肺疾患ILD間質性肺疾患（ILD）ILD（間質性肺疾患）	ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）を初期治療の中心とし、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）やリツキシマブも同等の効果が報告されている（詳細はSScの治療原則に準じる）
肺動脈性肺高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧）	エンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）、PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）など）、プロスタサイクリン系薬prostacyclin analogプロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬）による血管拡張療法にグルココルチコイドやシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などの免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）を組み合わせる
食道運動障害esophageal dysmotility食道運動障害（esophageal dysmotility）esophageal dysmotility（食道運動障害）	プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）などの対症療法をSScに準じて行う

⭐ PAHはMCTDにおける主要な死因であるため、無症状の時期から定期的に心エコーでスクリーニングし、疑わしければ右心カテーテル検査right heart catheterization右心カテーテル検査（right heart catheterization）right heart catheterization（右心カテーテル検査）で確定する。2022年のESC/ERSEuropean Respiratory SocietyERS（European Respiratory Society）European Respiratory Society（ERS）肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）ガイドラインでは、平均肺動脈圧mean pulmonary arterial pressure平均肺動脈圧（mean pulmonary arterial pressure）mean pulmonary arterial pressure（平均肺動脈圧）＞20mmHg・肺動脈楔入圧pulmonary artery wedge pressure肺動脈楔入圧（pulmonary artery wedge pressure）pulmonary artery wedge pressure（肺動脈楔入圧）≦15mmHg・肺血管抵抗pulmonary vascular resistance肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance）pulmonary vascular resistance（肺血管抵抗）＞2Woodunitsという血行動態基準でPAHを定義しており、結合組織病関連PAHはこの基準で確定診断する。

flowchart TD
    A["MCTD診断確定"] --> B["関節・皮膚・筋・肺・消化管の重複所見を評価"]
    B --> C["心エコー・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary function test'>呼吸機能検査</span>・HRCTを定期的にスクリーニング"]
    C --> D{"PAHまたはILDを認めるか"}
    D -->|"はい"| E["血管拡張療法・免疫<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suppressive therapy'>抑制療法</span>を臓器別に開始"]
    D -->|"いいえ"| F["関節炎・Raynaud現象・筋炎など<br>優位症状に応じた対症的治療を継続"]
    E --> G["定期的に臓器機能を再評価し治療を調整"]
    F --> G

まとめ

MCTDは高力価抗U1-RNP抗体anti-U1-RNP antibody抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody）anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体）を必須の免疫学的土台とし、Raynaud現象・手指腫脹puffy fingers手指腫脹（puffy fingers）puffy fingers（手指腫脹）という共通所見に、SLE様・SSc様・炎症性筋疾患inflammatory myopathies炎症性筋疾患（inflammatory myopathies）inflammatory myopathies（炎症性筋疾患）様の重複所見が組み合わさって診断される。抗体陽性だけでは確定しない。
分類基準にはSharp基準Sharp criteriaSharp基準（Sharp criteria）Sharp criteria（Sharp基準）、Kasukawa基準Kasukawa criteriaKasukawa基準（Kasukawa criteria）Kasukawa criteria（Kasukawa基準）、Alarcón-Segovia基準、日本2019年改訂基準があり、いずれも臨床診断を補助するツールであって、基準未満の早期例を機械的に除外しない。
抗Sm抗体anti-Sm antibody抗Sm抗体（anti-Sm antibody）anti-Sm antibody（抗Sm抗体）・抗dsDNA抗体が陽性であれば、MCTDよりもSLEそのもの、あるいはSLEへの移行を疑う。
肺動脈性肺高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧）は頻度こそ高くないが主要な死因であり、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・食道運動障害esophageal dysmotility食道運動障害（esophageal dysmotility）esophageal dysmotility（食道運動障害）・筋炎とあわせて能動的にスクリーニングする。
治療は単剤で完結せず、関節炎にはNSAIDs／ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン）、漿膜炎serositis漿膜炎（serositis）serositis（漿膜炎）・筋炎にはグルココルチコイドとメトトレキサート・アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）、ILDにはミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）を中心とした免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）、PAHには血管拡張療法と免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）の併用というように、優位臓器に合わせて選択する。
経過中にSLE・SSc・関節リウマチ・シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群など、他の明確な結合組織病へ移行する例が一定数報告されており、診断確定後も表現型の変化を継続的に見直す。