アザチオプリン

🧠 全体像：アザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） は体内で速やかに6-メルカプトプリン 6-merkaptopurine 6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine） 6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン） （6-MP）へ変換されるプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、細胞傷害性免疫抑制薬cytotoxic immunosuppressants 細胞傷害性免疫抑制薬（cytotoxic immunosuppressants）cytotoxic immunosuppressants（細胞傷害性免疫抑制薬） の中でも最も古くから使われるプリン合成阻害 purine synthesis inhibition プリン合成阻害（purine synthesis inhibition） purine synthesis inhibition（プリン合成阻害） 薬である。移植拒絶graft rejection 移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶） 予防からIBD・SLE・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）autoimmune hepatitis（自己免疫性肝炎） まで適応は幅広いが、この薬を理解する核心は薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学） にある——6-MPを活性化・不活化する複数の酵素経路の強さがTPMT・NUDT15という2つの遺伝子の多型で個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を持ち、同じ用量でも骨髄抑制の起こりやすさが人によって大きく変わる。もう一つの実践的な急所は、6-MPの分解を担うキサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） （XO）をアロプリノール allopurinolアロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） が阻害するため、痛風を合併した患者への併用は重篤な骨髄抑制を招くという具体的な薬剤ペアである（日本ではフェブキソスタット febuxostatフェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット）・トピロキソスタットが併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）、アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） は1/3〜1/4へ減量）。

薬効群の中での位置づけ

細胞傷害性免疫抑制薬cytotoxic immunosuppressants 細胞傷害性免疫抑制薬（cytotoxic immunosuppressants）cytotoxic immunosuppressants（細胞傷害性免疫抑制薬） は「リンパ球のDNA/RNA材料づくりをどこで止めるか」で分類される。

⭐ 同じ「プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）」でも、アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） とミコフェノール酸モフェチル mycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil） mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） は分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） が違う。 アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） は代謝経路の遺伝子多型 TPMT/NUDT15 遺伝子多型（TPMT/NUDT15） TPMT/NUDT15（遺伝子多型） と特定薬剤（アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） 系）との相互作用が実践上の急所になるのに対し、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） は妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） が前提になるほどの催奇形性が急所になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azathioprine'>アザチオプリン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>が作用し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='6-merkaptopurine'>6-メルカプトプリン</span>（6-MP）へ変換"]
    B --> C["HGPRT経由で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thioguanine nucleotide (TGN)'>チオグアニンヌクレオチド</span>（TGN）へ"]
    C --> D["DNA/RNAへ取り込まれる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>・複製を阻害"]
    E --> F["増殖中のリンパ球が阻害され免疫抑制"]
    B --> G["TPMTによりメチル化され不活化"]
    B --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span>（XO）により<br>酸化され6-チオ尿酸へ不活化"]
    H -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='febuxostat'>フェブキソスタット</span>がXOを阻害"| I["6-MP分解↓→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>TGN↑↑"]
    I --> J["重篤な骨髄抑制"]
    G -.->|"TPMT低活性・欠損（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic polymorphism'>遺伝子多型</span>）"| I
    C --> K["NUDT15がTGNの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triphosphate form'>三リン酸体</span>を<br>一リン酸体へ戻して不活化"]
    K -.->|"NUDT15低活性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic polymorphism'>遺伝子多型</span>、東アジア人で頻度が高い）"| L["DNAへ取り込まれるTGNが増える"]
    L --> J

💡 6-MPは「活性化」「TPMTによる不活化」「XOによる不活化」という3つの経路の綱引きで代謝され、できたTGNはさらにNUDT15が不活化する。 TPMTの活性が遺伝的に低い患者では不活化されるはずの6-MPが活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） TGNへより多く流れ込み、NUDT15の活性が低い患者ではTGNの不活化が進まず、いずれも通常量で致死的な骨髄抑制を起こしうる。¹ ⚠️ アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） はこの綱引きの「不活化」側（XO経路）を止める。 扱いは薬と国で違う。

TPMT低活性の患者にXO阻害薬 xanthine oxidase inhibitor XO阻害薬（xanthine oxidase inhibitor） xanthine oxidase inhibitor（XO阻害薬） を併用すると不活化の2経路が同時に塞がるため、米国添付文書はさらなる減量か代替療法 alternative therapy 代替療法（alternative therapy） alternative therapy（代替療法） を求めている。³¹

薬物動態

⭐ 効果発現が遅いため、移植早期やIBDの急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） 期には単独で頼れない。 ステロイドなど即効性 fast-acting (rapid-onset) 即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性） の薬と併用しながら「維持療法・ステロイド節減薬steroid-sparing agentステロイド節減薬（steroid-sparing agent）steroid-sparing agent（ステロイド節減薬）」として位置づけるのが実践上のポイント。

適応

日本の電子添文の効能は、腎・肝・心・肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） の拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） 抑制、ステロイド依存性steroid-dependent ステロイド依存性（steroid-dependent）steroid-dependent（ステロイド依存性） クローン病 Crohn disease, CD クローン病（Crohn disease, CD） Crohn disease, CD（クローン病） の寛解導入・維持とステロイド依存性 steroid-dependent ステロイド依存性（steroid-dependent） steroid-dependent（ステロイド依存性） 潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） の寛解維持 maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission） maintenance of remission（寛解維持）、治療抵抗性リウマチ性 rheumatic リウマチ性（rheumatic） rheumatic（リウマチ性） 疾患（全身性血管炎systemic vasculitis全身性血管炎（systemic vasculitis）systemic vasculitis（全身性血管炎）・SLE・多発性筋炎polymyositis, PM多発性筋炎（polymyositis, PM）polymyositis, PM（多発性筋炎）・皮膚筋炎dermatomyositis, DM皮膚筋炎（dermatomyositis, DM）dermatomyositis, DM（皮膚筋炎）・強皮症・混合性結合組織病mixed connective tissue disease, MCTD 混合性結合組織病（mixed connective tissue disease, MCTD）mixed connective tissue disease, MCTD（混合性結合組織病） など）、自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）autoimmune hepatitis（自己免疫性肝炎） である。重症筋無力症は含まれない。米国添付文書の適応は腎移植の拒絶予防と関節リウマチの2つだけである。³¹

⚠️ チオプリン系に固有の遅発性肝血管毒性がある。 長期投与例で結節性再生性過形成nodular regenerative hyperplasia結節性再生性過形成（nodular regenerative hyperplasia）nodular regenerative hyperplasia（結節性再生性過形成）・類洞閉塞症候群sinusoidal obstruction syndrome類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome）sinusoidal obstruction syndrome（類洞閉塞症候群）が報告され、肝硬変が無いまま門脈圧亢進（食道静脈瘤esophageal varices食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤）・血小板減少・脾腫）を来しうる。トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） が正常でも起こるため、血小板減少と脾腫を手掛かりにする。米国添付文書は肝静脈閉塞症 hepatic veno-occlusive disease (VOD) 肝静脈閉塞症（hepatic veno-occlusive disease (VOD)） hepatic veno-occlusive disease (VOD)（肝静脈閉塞症） が臨床的に疑われたら永久に中止するとしている。¹

用法・用量

経口。用量は適応と国で違う。

肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・腎不全では通常量の下限で使い、高齢者も減量する。³¹

TPMT・NUDT15の遺伝子型による開始量

遺伝子型が分かっていれば、それに合わせて開始量を決める（CPIC。非悪性疾患でのアザチオプリン azathioprineアザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン））。⁴

⭐ 日本人ではTPMTよりNUDT15が問題になる。 NUDT15の機能低下アレル loss-of-function allele 機能低下アレル（loss-of-function allele） loss-of-function allele（機能低下アレル） はアジア系の重いチオプリン誘発性骨髄抑制の大半を説明し、低代謝型poor metabolizer, PM 低代謝型（poor metabolizer, PM）poor metabolizer, PM（低代謝型） は東アジア系で約100人に1人とされる。⁴ 日本の電子添文は、日本人でNUDT15 Arg139Cys多型のホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） が1%程度、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） が20%程度とし、この多型をもつ患者では他剤の使用を考慮するよう求めている。³

⚠️ 遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） は血算の代わりにならない。 米国添付文書は、血算を最初の1か月は毎週、2〜3か月目は月2回、以後は月1回以上とし、重い骨髄抑制を起こした患者ではTPMT・NUDT15欠損の検査を考慮するとし、これらの検査で血算の監視を置き換えることはできないと明記している。日本の電子添文は投与初期は1〜2週ごとを目安に血液・肝・腎機能検査を行うとしている。¹³

禁忌・注意

禁忌の範囲は国で違う。

³¹

• ⚠️ 悪性腫瘍は米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） である。 慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） な免疫抑制で悪性腫瘍のリスクが上がり、移植後リンパ腫と、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease (IBD) 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)）inflammatory bowel disease (IBD)（炎症性腸疾患） 患者での肝脾T細胞リンパ腫 hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL) 肝脾T細胞リンパ腫（hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)） hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)（肝脾T細胞リンパ腫） が挙げられている。皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） も増えるため日光を避ける。¹ 日本の電子添文も重大な副作用に悪性リンパ腫 malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma） malignant lymphoma（悪性リンパ腫）・皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） などを挙げる
• ⚠️ 水痘・帯状疱疹varicella-zoster virus infection (chickenpox and shingles) 水痘・帯状疱疹（varicella-zoster virus infection (chickenpox and shingles)）varicella-zoster virus infection (chickenpox and shingles)（水痘・帯状疱疹） の感染は致命的になりうる。 投与前に既往とワクチン歴を確認する
• 💡 妊娠中の扱いは国と資料で温度差がある。 日本の電子添文では妊婦は禁忌ではなく、治療上の有益性が危険性を上回る場合に投与し、可能な限り投与期間中の妊娠を避けさせることが望ましいとする。³ 米国添付文書は Category D で、可能なら妊婦への使用を避けるとしている。¹ 一方、英国リウマチ学会のガイドラインは流産・早産・低出生体重low birth weight, LBW低出生体重（low birth weight, LBW）low birth weight, LBW（低出生体重）・先天奇形congenital malformation 先天奇形（congenital malformation）congenital malformation（先天奇形） の増加が示されていないとして「妊娠全期間で使用可能」（GRADE 1B）、授乳中も使用可能（GRADE 2C）とし、母体疾患の管理上必要なら継続されることが多い。ただし臍帯血 umbilical cord blood 臍帯血（umbilical cord blood） umbilical cord blood（臍帯血） には活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） 6-TGNが移行し、児の貧血が報告されている。⁵ ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）・レフルノミドleflunomide レフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド） のように妊娠前の切り替えを前提とする薬とは位置づけが違う

副作用

まとめ

• 6-MPのプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）。活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） TGNがDNA/RNAに取り込まれプリン合成 purine synthesisプリン合成（purine synthesis） purine synthesis（プリン合成）・リンパ球増殖を阻害する。
• TPMT・NUDT15の遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） で骨髄抑制リスクが個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を持つ。遺伝子型が分かれば開始量を30〜80%（中間代謝型intermediate metabolizer, IM中間代謝型（intermediate metabolizer, IM）intermediate metabolizer, IM（中間代謝型））に減らし、低代謝型poor metabolizer, PM 低代謝型（poor metabolizer, PM）poor metabolizer, PM（低代謝型） ではチオプリン以外を考慮する。日本人ではNUDT15が重要。
• アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） との併用はXO阻害を介して6-MP分解を止め、重篤な骨髄抑制を招く。日本ではフェブキソスタット febuxostatフェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット）・トピロキソスタットが併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）、アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） は1/3〜1/4に減量。
• 効果発現に数週間〜数か月かかるため、移植・自己免疫疾患では即効性 fast-acting (rapid-onset) 即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性） の治療（ステロイド等）と組み合わせる維持療法薬 maintenance medication 維持療法薬（maintenance medication） maintenance medication（維持療法薬） として使う。
• 妊娠中は、日本の電子添文では有益性投与、米国添付文書では Category D だが、英国リウマチ学会は妊娠全期間で使用可能とし、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） などと異なり継続されることが多い。
• 適応はIBD・SLE・血管炎・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）autoimmune hepatitis（自己免疫性肝炎）・移植拒絶graft rejection 移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶） 予防など幅広い（重症筋無力症は日本の効能外）。悪性腫瘍（移植後リンパ腫・肝脾T細胞リンパ腫hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)肝脾T細胞リンパ腫（hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)）hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)（肝脾T細胞リンパ腫））は米国の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）。