Drug Atlas · B28 Immunosuppressants / 免疫抑制薬 · 必修

アザチオプリン

azathioprine

分類: Immunosuppressants / 免疫抑制薬
商品名（日本）: イムランアザニン
商品名（EU）: Imuran
科目: Pharmacology
トピック: B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)
副作用: 悪心皮疹発熱
監視検査値: 血算
相互作用: アロプリノールフェブキソスタット
対象疾患: ANCA関連血管炎 IgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）IgG4関連疾患アトピー性皮膚炎クローン病サルコイドーシスネフリティック症候群ネフローゼ症候群ベーチェット病過敏性肺炎・塵肺症結節性多発動脈炎顕微鏡的多発血管炎好酸球性多発血管炎性肉芽腫症抗糸球体基底膜病（グッドパスチャー症候群）高安動脈炎混合性結合組織病再発性多発軟骨炎自己免疫性肝炎自己免疫性水疱症（天疱瘡・水疱性類天疱瘡）重症筋無力症全身性エリテマトーデス多発血管炎性肉芽腫症潰瘍性大腸炎皮膚筋炎・多発筋炎

🧠 全体像：アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）は体内で速やかに6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）（6-MP）へ変換されるプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、細胞傷害性免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）の中でも最も古くから使われるプリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）薬である。移植拒絶graft rejection移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶）予防からIBD・SLE・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）まで適応は幅広いが、この薬を理解する核心は薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）にある——6-MPを活性化・不活化する複数の酵素経路の強さがTPMT・NUDT15という2つの遺伝子の多型で個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）を持ち、同じ用量でも骨髄抑制の起こりやすさが人によって大きく変わる。もう一つの実践的な急所は、6-MPの分解を担うキサンチンオキシダーゼxanthine oxidaseキサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ）（XO）をアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）が阻害するため、痛風を合併した患者への併用は重篤な骨髄抑制を招くという具体的な薬剤ペアである。

薬効群の中での位置づけ

細胞傷害性免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）は「リンパ球のDNA/RNA材料づくりをどこで止めるか」で分類される。

系統	代表薬	機序	位置づけ
プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）（プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）型）	アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）	6-MPプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）→活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）がプリン合成purine synthesisプリン合成（purine synthesis）purine synthesis（プリン合成）・DNA複製を阻害	最も古典的で適応が広い。TPMT/NUDT15多型で個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい
プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）（直接型direct-acting直接型（direct-acting）direct-acting（直接型））	ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）	IMPDH阻害→de novoグアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）合成↓	T/Bリンパ球に比較的選択的relatively selective比較的選択的（relatively selective）relatively selective（比較的選択的）。強い催奇形性で妊娠回避が前提
プリン類似体purine analogプリン類似体（purine analog）purine analog（プリン類似体）	クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）	リンパ球内に蓄積しDNA合成・修復を阻害	有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）・再発寛解型relapsing-remitting再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型）MSに用途が限定される
ピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）阻害	レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）	DHODH阻害→de novoピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）↓	RA・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）。半減期が非常に長い
葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害	メトトレキサート	DHFR阻害→THF↓	RA第一選択。フォリン酸folinic acid (leucovorin)フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸）で毒性救済
DNA直接障害	シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）	DNA架橋DNA cross-linkDNA架橋（DNA cross-link）DNA cross-link（DNA架橋）→複製阻害	重症自己免疫疾患・悪性腫瘍。出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）はメスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）で予防

⭐ 同じ「プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）」でも、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）とミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）は分水嶺watershed分水嶺（watershed）watershed（分水嶺）が違う。アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）は代謝経路の遺伝子多型TPMT/NUDT15遺伝子多型（TPMT/NUDT15）TPMT/NUDT15（遺伝子多型）と特定薬剤（アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）系）との相互作用が実践上の急所になるのに対し、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）は妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム）が前提になるほどの催奇形性が急所になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azathioprine'>アザチオプリン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>が作用し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='6-merkaptopurine'>6-メルカプトプリン</span>（6-MP）へ変換"]
    B --> C["HGPRT経由で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='TGN'>チオグアニンヌクレオチド</span>へ"]
    C --> D["DNA/RNAへ取り込まれる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>・複製を阻害"]
    E --> F["増殖中のリンパ球が阻害され免疫抑制"]
    B --> G["TPMTによりメチル化され不活化"]
    B --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span>（XO）により<br>酸化され尿酸へ不活化"]
    H -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='febuxostat'>フェブキソスタット</span>がXOを阻害"| I["6-MP分解↓→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>TGN↑↑"]
    I --> J["重篤な骨髄抑制"]
    G -.->|"TPMT低活性・欠損（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic polymorphism'>遺伝子多型</span>）"| I
    C -.->|"NUDT15低活性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic polymorphism'>遺伝子多型</span>、東アジア人で頻度が高い）"| I

💡 6-MPは「活性化」「TPMTによる不活化」「XOによる不活化」という3つの経路の綱引きで代謝される。 TPMTまたはNUDT15の活性が遺伝的に低い患者では、不活化されるはずの6-MPが活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）TGNへより多く流れ込み、通常量でも致死的な骨髄抑制を起こしうる。⚠️ アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）はこの綱引きの「不活化」側（XO経路）を丸ごと止めるため、併用時は6-MP系薬剤（アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン））を通常の1/3〜1/4程度へ大幅減量するか、可能なら併用を避ける。

薬物動態

項目	値・特徴
吸収	経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）後よく吸収される。バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）は個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい
代謝	肝・腸管で6-MPへ変換後、TPMT・XO・HGPRTの3経路が競合して代謝される
効果発現	活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）TGNが細胞内に蓄積して効くため、免疫抑制効果の発現に数週間かかる
排泄	代謝物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）

⭐ 効果発現が遅いため、移植早期やIBDの急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）期には単独で頼れない。 ステロイドなど即効性fast-acting (rapid-onset)即効性（fast-acting (rapid-onset)）fast-acting (rapid-onset)（即効性）の薬と併用しながら「維持療法・ステロイド節減薬steroid-sparing agentステロイド節減薬（steroid-sparing agent）steroid-sparing agent（ステロイド節減薬）」として位置づけるのが実践上のポイント。

適応

領域	使いどころ
移植	同種移植allograft同種移植（allograft）allograft（同種移植）後の拒絶予防（他の免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）との併用が基本）
消化器	炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）（クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎））の寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）
肝	自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）：グルココルチコイドと併用しての寛解導入・維持の柱
膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）・血管炎	全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）、ANCA関連血管炎・結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）・高安動脈炎Takayasu arteritis高安動脈炎（Takayasu arteritis）Takayasu arteritis（高安動脈炎）の寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）
腎	ネフリティック症候群Nephritic syndromeネフリティック症候群（Nephritic syndrome）Nephritic syndrome（ネフリティック症候群）の維持療法（リツキシマブとならぶ選択肢）
神経	重症筋無力症のステロイド節減薬steroid-sparing agentステロイド節減薬（steroid-sparing agent）steroid-sparing agent（ステロイド節減薬）

用法・用量

経口。適応により1〜3 mg/kg/日程度の幅で用いる。投与開始前にTPMT（またはNUDT15）活性・遺伝子型を確認し、低活性例では初期用量を減らすか代替薬を検討する。開始後は血算を定期的にモニタリングし、骨髄抑制の徴候があれば速やかに減量・中止する。実際の用量は適応・年齢・体重・TPMT/NUDT15の結果で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌・慎重投与：重度の骨髄抑制、活動性の重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）、TPMT/NUDT15完全欠損（骨髄抑制リスクが非常に高い）
⚠️ アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）併用は原則避けるか大幅減量。 XO阻害で6-MP分解が止まり重篤な骨髄抑制を招く
💡 妊娠中の継続については他の免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）と対照的。 胎児肝はアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）を活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）へ変換する酵素（HGPRT等）の活性が低く胎盤通過placental transfer胎盤通過（placental transfer）placental transfer（胎盤通過）後の実効曝露が抑えられるため、IBD・SLEなど母体疾患の管理上必要な場合は妊娠中も継続されることが多い——ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）・レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）・レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）のような強い催奇形性を理由とした一律の妊娠回避は前提としない
長期使用で悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）・皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）のリスクがわずかに上昇する

副作用

頻度	内容
高頻度	悪心、消化器症状
注意	皮疹・発熱を伴う過敏症候群hypersensitivity syndrome過敏症候群（hypersensitivity syndrome）hypersensitivity syndrome（過敏症候群）（投与開始早期に起こりやすく、多くは再投与不可）、肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）
重篤・まれ	骨髄抑制（特にTPMT/NUDT15低活性例）、膵炎、日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染、長期使用でのリンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）

まとめ

6-MPのプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）TGNがDNA/RNAに取り込まれプリン合成purine synthesisプリン合成（purine synthesis）purine synthesis（プリン合成）・リンパ球増殖を阻害する。
TPMT・NUDT15の遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）で骨髄抑制リスクが個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）を持つ。開始前の活性・遺伝子型確認が推奨される。
アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）との併用はXO阻害を介して6-MP分解を止め、重篤な骨髄抑制を招く。
効果発現に数週間かかるため、移植・自己免疫疾患では即効性fast-acting (rapid-onset)即効性（fast-acting (rapid-onset)）fast-acting (rapid-onset)（即効性）の治療（ステロイド等）と組み合わせる維持療法薬として使う。
胎児での活性化が乏しいため、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）などと異なり妊娠中も継続されることが多い。
適応はIBD・SLE・血管炎・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）・移植拒絶graft rejection移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶）予防・重症筋無力症など幅広い。