抗糸球体基底膜病（グッドパスチャー症候群）

🧠 全体像：抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）は、IV型コラーゲンα3鎖type IV collagen alpha-3 chainIV型コラーゲンα3鎖（type IV collagen alpha-3 chain）type IV collagen alpha-3 chain（IV型コラーゲンα3鎖）のNC1ドメインという単一の自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に対する抗体が、腎糸球体基底膜GBM腎糸球体基底膜（GBM）GBM（腎糸球体基底膜）と肺胞基底膜alveolar basement membrane肺胞基底膜（alveolar basement membrane）alveolar basement membrane（肺胞基底膜）の両方を直接攻撃する疾患である。肺・腎の両方が侵される表現型をグッドパスチャー症候群Goodpasture syndromeグッドパスチャー症候群（Goodpasture syndrome）Goodpasture syndrome（グッドパスチャー症候群）（肺胞出血＋RPGN）と呼ぶが、腎限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）もあり喀血がないことでは除外できない。急速進行性糸球体腎炎RPGN急速進行性糸球体腎炎（RPGN）RPGN（急速進行性糸球体腎炎）の中でも進行が最も速い部類に入るため、血清抗GBM抗体anti-GBM antibody抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体）と腎生検を待たずに治療を開始する姿勢がKDIGOガイドラインで明確に推奨されている。

病態

自己抗体が結合する標的は基底膜構成蛋白のうち特定の一分子・一ドメインに限られており、それが肺と腎の両方に共通して存在することが「肺腎症候群pulmonary-renal syndrome肺腎症候群（pulmonary-renal syndrome）pulmonary-renal syndrome（肺腎症候群）」という表現型を生む。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type IV collagen alpha-3 chain'>IV型コラーゲンα3鎖</span>NC1ドメイン（α3(IV)NC1）に対する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune tolerance'>自己免疫寛容</span>の破綻"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-GBM antibody'>抗GBM抗体</span>（主にIgG）の産生"]
    B --> C["抗体が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular basement membrane'>糸球体基底膜</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alveolar basement membrane'>肺胞基底膜</span>に共通して沈着"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span>と好中球・単球の動員"]
    D --> E["基底膜の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fragmentation'>断片化</span>"]
    E --> F["フィブリノゲンの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Bowman&#39;s space'>Bowman腔</span>への漏出"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crescent formation'>半月体形成</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN'>急速進行性糸球体腎炎</span>"]
    C --> H["肺胞毛細血管の破綻"]
    H --> I["肺胞出血（喀血・低酸素）"]

💡 喫煙、有機溶剤solvents溶剤（solvents）solvents（溶剤）曝露、呼吸器感染などによる肺胞毛細血管の透過性亢進は、循環抗体が肺胞基底膜alveolar basement membrane肺胞基底膜（alveolar basement membrane）alveolar basement membrane（肺胞基底膜）に到達しやすくする増悪因子として働く。そのため喫煙者や炭化水素hydrocarbons炭化水素（hydrocarbons）hydrocarbons（炭化水素）曝露歴のある患者では肺病変を伴いやすい。

⭐ 抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）はRPGNの中でも代表的なI型（線状抗体沈着型linear antibody deposition線状抗体沈着型（linear antibody deposition）linear antibody deposition（線状抗体沈着型））である。免疫複合体を介さず抗体が直接基底膜に結合するため、免疫蛍光immunofluorescence, IF免疫蛍光（immunofluorescence, IF）immunofluorescence, IF（免疫蛍光）（IF）ではGBMに沿った線状のIgG沈着を示し、免疫複合体性疾患の顆粒状沈着granular deposit顆粒状沈着（granular deposit）granular deposit（顆粒状沈着）や、ANCA関連血管炎の無沈着pauci-immune無沈着（pauci-immune）pauci-immune（無沈着）パターンと対照的である。

臨床像

• 腎病変：血尿、蛋白尿、急速に進行する腎機能低下という典型的なRPGN像を呈する。無治療では数日〜数週で末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）に至りうる。
• 肺病変：喀血、呼吸困難、びまん性肺胞出血diffuse alveolar hemorrhageびまん性肺胞出血（diffuse alveolar hemorrhage）diffuse alveolar hemorrhage（びまん性肺胞出血）による低酸素血症。喫煙者や呼吸器感染直後に増悪しやすい。
• 肺・腎の両方が侵される古典的なグッドパスチャー症候群Goodpasture syndromeグッドパスチャー症候群（Goodpasture syndrome）Goodpasture syndrome（グッドパスチャー症候群）のほか、腎限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）（喀血なし）、まれに肺限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）も存在する。
• 発症は二峰性（20〜30代の若年男性と60〜70代）とされ、若年群では肺病変を、高齢群では腎限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）を呈しやすい傾向がある。

⚠️ 喀血がないことは抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）を除外する根拠にならない。腎限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）は診断が遅れやすく、初診時にすでに乏尿・透析導入となっている例も少なくない。

診断

• 血清抗GBM抗体anti-GBM antibody抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体）（ELISA等、α3(IV)NC1を標的抗原とする）は感度約90%とされるが、陰性でも臨床的に強く疑えば否定できない（抗体陰性・IF陽性の非典型抗GBM病atypical anti-GBM disease非典型抗GBM病（atypical anti-GBM disease）atypical anti-GBM disease（非典型抗GBM病）の報告もある）。
• 確定診断は腎生検による。光学顕微鏡light microscopy, LM光学顕微鏡（light microscopy, LM）light microscopy, LM（光学顕微鏡）では分節性壊死segmental necrosis分節性壊死（segmental necrosis）segmental necrosis（分節性壊死）を伴う半月体形成crescent formation半月体形成（crescent formation）crescent formation（半月体形成）、免疫蛍光immunofluorescence, IF免疫蛍光（immunofluorescence, IF）immunofluorescence, IF（免疫蛍光）ではGBMに沿った線状IgG沈着（しばしばC3を伴う）を認める。
• ANCA（MPO-ANCAmyeloperoxidase ANCAMPO-ANCA（myeloperoxidase ANCA）myeloperoxidase ANCA（MPO-ANCA）が多い）との二重陽性dual-positive二重陽性（dual-positive）dual-positive（二重陽性）が約30%に見られる。二重陽性double-positive二重陽性（double-positive）double-positive（二重陽性）例はANCA関連血管炎に近い再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）しやすい経過をとることがあり、寛解後も長期の維持療法・フォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）が必要になりうる。
• 疑いが強い時点（喀血＋血尿＋急速なCr上昇など）では、血清抗体・生検結果を待たずに治療を開始することがKDIGOガイドラインで推奨されている。

治療

進行が極めて速いため、初期対応の遅れが不可逆的な腎機能廃絶に直結する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-GBM disease'>抗GBM病</span>を強く疑う（喀血＋血尿＋急速なCr上昇）"] --> B["血清抗体・生検結果を待たず治療開始"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>：抗体陰性化まで連日〜隔日で継続"]
    B --> D["副腎皮質ステロイド（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulse therapy'>パルス療法</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>）"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>"]
    C --> F{"透析依存＋腎生検で100%近い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crescent'>半月体</span>＋肺胞出血なし"}
    F -->|"はい"| G["腎機能回復の見込みは極めて低く、免疫治療の利益とリスクを個別に判断"]
    F -->|"いいえ"| H["標準治療を継続し腎機能回復を目指す"]
    D --> I["ANCA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-positive'>二重陽性</span>なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='relapse'>再燃</span>リスクを踏まえ維持療法を検討"]
    I --> J["寛解導入後の維持は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='relapse'>再燃</span>・感染リスクを監視しながら個別化"]

標準治療

• 血漿交換PEX血漿交換（PEX）PEX（血漿交換）：循環中の病因抗体を直接除去する中心的治療で、抗GBM抗体anti-GBM antibody抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体）が検出されなくなるまで連日〜隔日で継続する。
• 副腎皮質ステロイド：メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）によるパルス療法pulse therapyパルス療法（pulse therapy）pulse therapy（パルス療法）後、プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）へ切り替えて漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）する。
• シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）：シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）を血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・ステロイドと併用し、新たな抗体産生を抑制する。
• 肺胞出血に対しては酸素化と気道管理を優先する。

治療を控える・個別化すべき例

• 透析依存かつ腎生検でほぼ全数の糸球体に半月体形成crescent formation半月体形成（crescent formation）crescent formation（半月体形成）があり、肺胞出血を伴わない症例は、免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）を行っても腎機能回復の可能性が極めて低いとされ、感染などの治療リスクとの兼ね合いで個別に利益を判断する。
• 一方、肺胞出血を伴う例では、腎機能の回復が期待しにくくても生命予後改善のために治療を行う価値がある。

難治例・ANCA二重陽性例

• 標準治療に反応不良な難治例では、リツキシマブの使用が選択肢として報告されているが、エビデンスは限定的である。
• ANCA（主にMPO-ANCAmyeloperoxidase ANCAMPO-ANCA（myeloperoxidase ANCA）myeloperoxidase ANCA（MPO-ANCA））との二重陽性double-positive二重陽性（double-positive）double-positive（二重陽性）は約30%に認められ、単独抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）より再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）しやすい経過をとりうる。ANCA関連血管炎に準じ、寛解導入後はアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）などによる維持療法と長期フォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）を検討する。

腎移植のタイミング

• 抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）は血清抗体が陰性化してから一定期間（目安として6か月程度）を確認したうえで腎移植を計画する。抗体陽性のまま移植すると移植腎renal allograft移植腎（renal allograft）renal allograft（移植腎）に病変が再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）しうる。
• ⚠️ これは「自己免疫性」の抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）（本ノートの主題）における移植タイミングの話であり、アルポート症候群Alport syndromeアルポート症候群（Alport syndrome）Alport syndrome（アルポート症候群）患者が腎移植を受けた後に生じるアロ免疫性alloimmuneアロ免疫性（alloimmune）alloimmune（アロ免疫性）の抗GBM抗体anti-GBM antibody抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体）性腎炎とは機序が異なる。アルポート症候群Alport syndromeアルポート症候群（Alport syndrome）Alport syndrome（アルポート症候群）患者はIV型コラーゲンtype IV collagenIV型コラーゲン（type IV collagen）type IV collagen（IV型コラーゲン）α5鎖を欠くため、正常なα5鎖を持つ移植腎renal allograft移植腎（renal allograft）renal allograft（移植腎）のGBMを「未経験の抗原」として認識してしまう点が、自己抗体が原因の本疾患とは区別される。

⭐ 抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）の治療の骨格は「血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）＋副腎皮質ステロイド＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）」であり、免疫複合体型immune complex-mediated (type III)免疫複合体型（immune complex-mediated (type III)）immune complex-mediated (type III)（免疫複合体型）・pauci-immune型RPGNとは異なり血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）が一貫して中心的役割を持つ点が国家試験・臨床双方で問われやすい。

まとめ

• 抗GBM病anti-GBM disease抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病）はIV型コラーゲンα3鎖type IV collagen alpha-3 chainIV型コラーゲンα3鎖（type IV collagen alpha-3 chain）type IV collagen alpha-3 chain（IV型コラーゲンα3鎖）NC1ドメインに対する自己抗体が糸球体基底膜glomerular basement membrane糸球体基底膜（glomerular basement membrane）glomerular basement membrane（糸球体基底膜）と肺胞基底膜alveolar basement membrane肺胞基底膜（alveolar basement membrane）alveolar basement membrane（肺胞基底膜）を共通して攻撃する疾患で、肺・腎両方が侵される表現型をグッドパスチャー症候群Goodpasture syndromeグッドパスチャー症候群（Goodpasture syndrome）Goodpasture syndrome（グッドパスチャー症候群）と呼ぶ（腎限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）もあり、喀血なしでは除外できない）。
• RPGNのI型（線状抗体沈着型linear antibody deposition線状抗体沈着型（linear antibody deposition）linear antibody deposition（線状抗体沈着型））に分類され、免疫蛍光immunofluorescence, IF免疫蛍光（immunofluorescence, IF）immunofluorescence, IF（免疫蛍光）でのGBMに沿った線状IgG沈着が、免疫複合体型immune complex-mediated (type III)免疫複合体型（immune complex-mediated (type III)）immune complex-mediated (type III)（免疫複合体型）の顆粒状沈着granular deposit顆粒状沈着（granular deposit）granular deposit（顆粒状沈着）、ANCA関連血管炎の無沈着pauci-immune無沈着（pauci-immune）pauci-immune（無沈着）パターンと鑑別の軸になる。
• 診断は血清抗GBM抗体anti-GBM antibody抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体）（感度約90%）と腎生検の組み合わせによる。約30%にANCA（主にMPO-ANCAmyeloperoxidase ANCAMPO-ANCA（myeloperoxidase ANCA）myeloperoxidase ANCA（MPO-ANCA））との二重陽性double-positive二重陽性（double-positive）double-positive（二重陽性）を認め、再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）しやすい経過をとりうる。
• 進行が極めて速いため、生検結果を待たず血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・副腎皮質ステロイド・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）による治療を開始する。
• 透析依存かつ100%近い半月体形成crescent formation半月体形成（crescent formation）crescent formation（半月体形成）があり肺胞出血を伴わない例は腎機能回復の可能性が低く、治療の利益を個別に判断する。
• 腎移植は血清抗体の陰性化を確認してから計画し、難治例ではリツキシマブが選択肢になりうる。