Drug Atlas · B28 Immunosuppressants / 免疫抑制薬 · 必修
レフルノミド
leflunomide
🧠 全体像：レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）はジヒドロオロト酸脱水素酵素DHODHジヒドロオロト酸脱水素酵素（DHODH）DHODH（ジヒドロオロト酸脱水素酵素）を阻害してde novoピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）を止める、関節リウマチ・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）の治療薬である。免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）の中で「プリンでなくピリミジンを止める」という一点で他剤と区別される。実践上の最大の特徴は活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）の半減期が2週間前後と極めて長いことで、妊娠を希望する場合や重篤な副作用が出た場合に単に中止するだけでは体内から抜けない。この長い半減期を強制的に短縮するコレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）による薬物除去という手技が、この薬を理解するうえで機序と直結した実践知識になる。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 機序 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）阻害 | レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド） | DHODH阻害→de novoピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）↓ | RA・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）。半減期が極めて長い |
| プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害） | アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） | 6-MPプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）／IMPDH阻害 | 移植・IBD・SLE・ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）など適応が広い |
| 葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害 | メトトレキサート | DHFR阻害→THF↓ | RAの第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）。レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）はMTX不耐・禁忌時の代替に位置づく |
| 免疫調節IMiD免疫調節（IMiD）IMiD（免疫調節） | レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド） | cereblon経由でIkaros/Aiolos分解↑ | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・MDS。同じく催奇形性を持つが標的は別 |
⭐ RA治療における位置づけはメトトレキサートとの対比で決まる。 メトトレキサートが禁忌（重度肝・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）、妊娠希望など）または不耐（口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・肝障害など）のときに、DHODH阻害という別の核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）阻害経路を持つレフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）へ切り替える、という順序になる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leflunomide'>レフルノミド</span>を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='teriflunomide'>テリフルノミド</span>へ変換（肝・腸管）"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DHODH'>ジヒドロオロト酸脱水素酵素</span>を阻害"]
C --> D["de novo<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span>が止まる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uridine monophosphate (UMP)'>ウリジン一リン酸</span>合成の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>）"]
D --> E["活性化・増殖中のTリンパ球は<br>ピリミジンをde novo合成に強く依存"]
E --> F["リンパ球増殖抑制→抗炎症・免疫抑制"]
B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='teriflunomide'>テリフルノミド</span>は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterohepatic circulation'>腸肝循環</span>し血中に長く留まる"]
G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>の半減期が約2週間と非常に長い"]
H -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholestyramine'>コレスチラミン</span>が腸管内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='teriflunomide'>テリフルノミド</span>を吸着"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterohepatic circulation'>腸肝循環</span>を遮断し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma half-life'>血中半減期</span>を数日へ短縮"]💡 活性化リンパ球はde novoピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）への依存度が特に高い。 静止期quiescent (resting) phase静止期（quiescent (resting) phase）quiescent (resting) phase（静止期）の細胞はピリミジンをサルベージ経路salvage pathwayサルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路）でも作れるが、増殖のために大量のRNA/DNAを必要とする活性化Tリンパ球はこの経路をより強く必要とするため、DHODH阻害が選択的な免疫抑制として働く。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 代謝 | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。肝・腸管で活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）テリフルノミドteriflunomideテリフルノミド（teriflunomide）teriflunomide（テリフルノミド）へ変換 |
| 分布 | テリフルノミドteriflunomideテリフルノミド（teriflunomide）teriflunomide（テリフルノミド）は血漿蛋白plasma proteins血漿蛋白（plasma proteins）plasma proteins（血漿蛋白）との結合率が高い |
| 排泄・半減期 | 腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）により活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）の半減期は約2週間。通常の代謝・排泄だけでは体内から消えるまで数か月かかる |
| 薬物除去 | コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）または活性炭activated charcoal活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭）を反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）し腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）を遮断すると、血中濃度を数日〜十数日で治療域以下まで下げられる |
⭐ 「中止した」と「体から抜けた」はこの薬では別の意味を持つ。 妊娠を計画する場合や肝毒性・重症感染などで速やかな体内消失が必要な場合は、単純な中止ではなくコレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）による積極的な薬物除去を行う。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| リウマチ | 関節リウマチ：メトトレキサート不耐・禁忌時の代替、または併用 |
| リウマチ | 乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎） |
用法・用量
経口。維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）として1日1回内pronation回内（pronation）pronation（回内）服する。効果発現がやや遅いため、負荷投与を行うレジメンもある（現在は肝毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）を避け省略されることも多い）。妊娠を計画する場合や重篤な副作用時はコレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）による薬物除去を行う。 実際の用量・負荷投与の要否は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：肝硬変などの重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（肝毒性が増強されうる）、妊娠・妊娠を希望する場合（薬物除去を行わない限り）
- ⚠️ 催奇形性があり、活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）が長期間体内に残る。 妊娠を希望する場合は最低でも数か月前からコレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）による薬物除去と血中濃度確認を行う
- 肝機能・血算の定期モニタリングが必要
- 生ワクチンの接種を避ける
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 下痢、悪心などの消化器症状 |
| 注意 | 皮疹、脱毛、肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） |
| 重篤・まれ | 重篤な肝毒性、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、重篤な皮膚障害（Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）等）、骨髄抑制 |
まとめ
- DHODH阻害でde novoピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）を止める免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）。活性化Tリンパ球に選択的に働く。
- RA治療ではメトトレキサート不耐・禁忌時の代替という位置づけが軸になる。
- 活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）テリフルノミドteriflunomideテリフルノミド（teriflunomide）teriflunomide（テリフルノミド）は腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）により半減期が約2週間と非常に長い。
- 妊娠希望・重篤な副作用時は、単純な中止ではなくコレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）による薬物除去が必要。
- 肝硬変など重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）は禁忌。肝機能・血算を定期的にモニタリングする。
- 適応はRAと乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）に絞られる。