サリドマイド

🧠 全体像：サリドマイド thalidomide サリドマイド（thalidomide） thalidomide（サリドマイド） は1950年代に「安全な鎮静薬」として売られ、妊婦のつわり治療にも使われた結果、四肢の重度奇形を引き起こし薬害 drug-induced harm (pharmaceutical disaster) 薬害（drug-induced harm (pharmaceutical disaster)） drug-induced harm (pharmaceutical disaster)（薬害） の代名詞となった薬である。しかし同じcereblon（CRBN）を介した基質分解という機序が、数十年後にこの薬を臨床へ呼び戻した——多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）、そしてハンセン病 leprosy ハンセン病（leprosy） leprosy（ハンセン病） の重症らい性結節性紅斑 erythema nodosum leprosum, ENL らい性結節性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL） erythema nodosum leprosum, ENL（らい性結節性紅斑） （ENL、2型らい反応 lepra reactionらい反応（lepra reaction） lepra reaction（らい反応））である。分子機序molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序） が解明された今も、妊娠可能な女性への処方は妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） の下でのみ許容されるという制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） は変わらない。「悲劇の薬」と「現役の薬」という二面性が理解の軸になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じCRBNを標的にしても得意分野が違う。 サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） はTNF-α mRNA分解で炎症を強く抑えるためENLに独自の地位を持つ一方、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では末梢神経障害・鎮静という忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） の壁から、骨髄抑制主体のレナリドミド lenalidomide レナリドミド（lenalidomide） lenalidomide（レナリドミド） に主役を譲った。さらにレナリドミド lenalidomide レナリドミド（lenalidomide） lenalidomide（レナリドミド） 抵抗性の再発例には第三世代のポマリドミド pomalidomide ポマリドミド（pomalidomide） pomalidomide（ポマリドミド） が用いられる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thalidomide'>サリドマイド</span>が細胞内のcereblon（CRBN）に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase complex'>ユビキチンリガーゼ複合体</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate recognition site'>基質認識部位</span>を変化させる"]
    B --> C["転写因子SALL4が新たな基質として認識される"]
    C --> D["SALL4が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>→分解される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb bud'>四肢芽</span>の発生に必要な遺伝子発現が破綻"]
    E --> F["重度催奇形性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb loss'>四肢欠損</span>など）"]
    B --> G["転写因子Ikaros・Aiolosの分解"]
    G --> H["T細胞・NK細胞の活性化＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>遮断"]
    A --> I["TNF-α mRNAの分解を促進"]
    I --> J["TNF-α産生低下による強い抗炎症作用"]
    A --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiogenic factor'>血管新生因子</span>の産生を抑制"]
    K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiangiogenic effect'>抗血管新生作用</span>"]

💡 催奇形性の「なぜ」は長年不明だったが、2018年前後の研究で分子レベル molecular 分子レベル（molecular） molecular（分子レベル） の説明がついた。 CRBNは結合する薬剤ごとに分解する基質を変える「アダプター」で、サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） が結合するとSALL4という発生に必須の転写因子まで基質にしてしまう¹。SALL4の遺伝子変異自体がヒトで四肢欠損 limb loss 四肢欠損（limb loss） limb loss（四肢欠損） （Duane橈骨列症候群など）を起こすため、サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） はこれを薬理学的に模倣したことになる。抗腫瘍・抗炎症作用（Ikaros/Aiolos分解、TNF-α抑制）と催奇形性（SALL4分解）は同じCRBN結合から枝分かれする現象である。

薬物動態

適応

用法・用量

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では他剤（デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） など）と組み合わせた周期投与 cyclic administration 周期投与（cyclic administration） cyclic administration（周期投与） を行う。ENLでは高用量から開始し、鎮静とともに減量して維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） へ移行する。いずれも妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） のもとで、投与前の妊娠検査・確実な避妊（二重避妊が原則）を確認して開始する。 実際の用量は適応・重症度で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：妊娠中・妊娠している可能性のある女性（催奇形性・胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性））。処方・調剤には国ごとの厳格な管理プログラム（日本のTERMS⁴、米国のTHALOMID REMS²、欧州の妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） PPP³）への登録・遵守が必須である。
• ⚠️ 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）（深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺塞栓症）：特にデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） など他剤併用時において血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） が有意に上昇する（米国添付文書で枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））²。リスクに応じた抗血栓薬 antithrombotic agent 抗血栓薬（antithrombotic agent） antithrombotic agent（抗血栓薬） による血栓予防 thrombosis prophylaxis 血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防） を併用する。
• ⚠️ 末梢神経障害（しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）・感覚低下sensory loss感覚低下（sensory loss）sensory loss（感覚低下））：用量・期間依存性に蓄積し、不可逆的な障害を残すことがある。定期的な神経学的評価 neurological assessment 神経学的評価（neurological assessment） neurological assessment（神経学的評価） を行い、発現時は速やかに減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） する³。
• ⚠️ 傾眠・鎮静作用sedative effect鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用）：中枢神経抑制 central nervous system depression 中枢神経抑制（central nervous system depression） central nervous system depression（中枢神経抑制） 作用が強く、高齢者や併用薬による過鎮静 oversedation過鎮静（oversedation） oversedation（過鎮静）・転倒に注意する。

副作用

まとめ

• CRBNを介した基質分解という単一の機序が、催奇形性（SALL4分解）・抗腫瘍免疫antitumor immunity 抗腫瘍免疫（antitumor immunity）antitumor immunity（抗腫瘍免疫） 調節（Ikaros/Aiolos分解）・抗炎症作用（TNF-α mRNA分解）という一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な作用を同時に説明する。
• IMiDは第一世代（サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド））、第二世代（レナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド））、第三世代（ポマリドミドpomalidomideポマリドミド（pomalidomide）pomalidomide（ポマリドミド））へと進化した。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） と抗腫瘍活性に優れる後継世代に主役の座を譲りつつも、サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） は代替薬として現役である。
• ハンセン病leprosy ハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病） の重症ENL（2型らい反応 lepra reactionらい反応（lepra reaction） lepra reaction（らい反応））では、強い抗TNF-α作用を活かした独自の適応を持ち、後継のIMiDにはない役割を担う。
• 主な副作用は傾眠・便秘・末梢神経障害・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） で、レナリドミドlenalidomide レナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） の骨髄抑制・下痢とは異なるプロファイルを持つ。
• 妊娠可能な女性への処方は、日本（TERMS）や各国で義務付けられている厳格な妊娠回避管理手順のもとでのみ許容される。