Drug Atlas · B28 Other / その他
サリドマイド
thalidomide
- 分類
- Biologics & immunomodulators / 生物学的製剤Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- サレド
- 商品名（EU）
- Thalidomide BMS
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)Core31: Special groups - drug interactions: pregnancy
- 副作用
- しびれ傾眠便秘血栓塞栓症
- 対象疾患
- ハンセン病
🧠 全体像：サリドマイド thalidomide サリドマイド（thalidomide） thalidomide（サリドマイド） は1950年代に「安全な鎮静薬」として売られ、妊婦のつわり治療にも使われた結果、四肢の重度奇形を引き起こし薬害 drug-induced harm (pharmaceutical disaster) 薬害（drug-induced harm (pharmaceutical disaster)） drug-induced harm (pharmaceutical disaster)（薬害） の代名詞となった薬である。しかし同じcereblon（CRBN）を介した基質分解という機序が、数十年後にこの薬を臨床へ呼び戻した——多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）、そしてハンセン病 leprosy ハンセン病（leprosy） leprosy（ハンセン病） の重症らい性結節性紅斑 erythema nodosum leprosum, ENL らい性結節性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL） erythema nodosum leprosum, ENL（らい性結節性紅斑） （ENL、2型らい反応 lepra reactionらい反応（lepra reaction） lepra reaction（らい反応））である。分子機序molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序） が解明された今も、妊娠可能な女性への処方は妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） の下でのみ許容されるという制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） は変わらない。「悲劇の薬」と「現役の薬」という二面性が理解の軸になる。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 機序 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| IMiDIMiD（immunomodulatory drug）第一世代 | サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） | CRBN経由でIkaros/Aiolos分解＋TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha） mRNA分解促進 | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） （デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 併用）とENLの二本柱。末梢神経障害・眠気が目立つ |
| IMiD第二・第三世代 | レナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド）など | 同じくCRBN経由だが置換基が異なり基質分解効率が高い | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 治療の中心。骨髄抑制・下痢が主体でENL適応はない |
| 抗TNF-α抗体 | インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） | TNF-αを中和 | サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） 無効の難治性ENLでの代替 |
⭐ 同じCRBNを標的にしても得意分野が違う。 サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） はTNF-α mRNA分解で炎症を強く抑えるためENLに独自の地位を持つ一方、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では末梢神経障害・鎮静という忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） の壁から、骨髄抑制主体のレナリドミド lenalidomide レナリドミド（lenalidomide） lenalidomide（レナリドミド） に主役を譲った。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thalidomide'>サリドマイド</span>が細胞内のcereblon（CRBN）に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase complex'>ユビキチンリガーゼ複合体</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate recognition site'>基質認識部位</span>を変化させる"]
B --> C["転写因子<span class='jp-term jp-term-diagram' title='SALL4 (spalt-like transcription factor 4)'>SALL4</span>が新たな基質として認識される"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='SALL4 (spalt-like transcription factor 4)'>SALL4</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>→分解される"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb bud'>四肢芽</span>の発生に必要な遺伝子発現が破綻"]
E --> F["重度催奇形性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb loss'>四肢欠損</span>など）"]
B --> G["転写因子Ikaros・Aiolosの分解"]
G --> H["T細胞・NK細胞の活性化＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>遮断"]
A --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span> mRNAの分解を促進"]
I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>産生低下による強い抗炎症作用"]
A --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiogenic factor'>血管新生因子</span>の産生を抑制"]
K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiangiogenic'>抗血管新生</span>作用"]💡 催奇形性の「なぜ」は長年不明だったが、2018年前後の研究で分子レベル molecular 分子レベル（molecular） molecular（分子レベル） の説明がついた。 CRBNは結合する薬剤ごとに分解する基質を変える「アダプター」で、サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） が結合するとSALL4SALL4（SALL4 (spalt-like transcription factor 4)）という発生に必須の転写因子まで基質にしてしまう。SALL4の遺伝子変異自体がヒトで四肢欠損 limb loss 四肢欠損（limb loss） limb loss（四肢欠損） を起こすため、サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） はこれを薬理学的に模倣したことになる。抗腫瘍・抗炎症作用（Ikaros/Aiolos分解、TNF-α抑制）と催奇形性（SALL4分解）は同じCRBN結合から枝分かれする現象である。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 吸収 | 経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） 後ゆっくり吸収され、食後はさらに遅延する |
| 分布 | 脂溶性が高く血液脳関門を通過し、鎮静作用sedative effect 鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用） の一因となる |
| 代謝 | 主に血漿中の非酵素的 non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic） non-enzymatic（非酵素的） な加水分解による（肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） の関与は小さい） |
| 排泄 | 加水分解産物として尿中排泄 urinary excretion尿中排泄（urinary excretion） urinary excretion（尿中排泄）。半減期は数時間程度 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液腫瘍 | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）：未治療例へのデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 併用、または移植非適応例へのメルファラン melphalanメルファラン（melphalan） melphalan（メルファラン）・プレドニゾロンprednisolone プレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン） 併用。導入療法induction therapy 導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法） の主役はレナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド）中心の多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） へ移り、サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） は代替薬という位置づけが強まっている |
| 感染症の合併症 | ハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）の中等症〜重症のらい性結節性紅斑erythema nodosum leprosum, ENL らい性結節性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL）erythema nodosum leprosum, ENL（らい性結節性紅斑） （ENL、2型らい反応 lepra reactionらい反応（lepra reaction） lepra reaction（らい反応））：急性期の鎮静と再発予防の維持療法。神経炎neuronitis 神経炎（neuronitis）neuronitis（神経炎） 合併例は単剤でなく副腎皮質ステロイドを併用する |
用法・用量
多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では他剤（デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） など）と組み合わせた周期投与 cyclic administration 周期投与（cyclic administration） cyclic administration（周期投与） を行う。ENLでは高用量から開始し、鎮静とともに減量して維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） へ移行する。いずれも妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） のもとで、投与前の妊娠検査・確実な避妊（二重避妊が原則）を確認して開始する。 実際の用量は適応・重症度で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：妊娠中・妊娠する可能性があり確実な避妊ができない患者（強い催奇形性）。処方・調剤には国ごとの妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） 登録が必須
- ⚠️ 末梢神経障害（しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）・感覚低下sensory loss感覚低下（sensory loss）sensory loss（感覚低下））は用量・期間依存性に蓄積し、回復に時間がかかる。 定期的な神経学的評価 neurological assessment 神経学的評価（neurological assessment） neurological assessment（神経学的評価） を行い、症状が出れば減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する
- ⚠️ 傾眠・鎮静作用sedative effect 鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用） が強く、特に高齢者や中枢神経抑制薬 CNS depressant 中枢神経抑制薬（CNS depressant） CNS depressant（中枢神経抑制薬） 併用時は転倒・過鎮静oversedation 過鎮静（oversedation）oversedation（過鎮静） に注意する
- 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） のリスクが上昇する（特にデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） など他剤併用時）。血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） に応じた予防を併用する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 傾眠・眠気、便秘 |
| 注意 | 末梢神経障害、皮疹、徐脈 |
| 重篤・まれ | 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、重度の胎児奇形（催奇形性）、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） |
まとめ
- CRBNを介した基質分解という単一の機序が、催奇形性（SALL4分解）・抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） 調節（Ikaros/Aiolos分解）・抗炎症作用（TNF-α mRNA分解）という一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な作用を同時に説明する。
- 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では、より忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） に優れるレナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド）に主役の座を譲りつつも、代替選択肢として現役である。
- ハンセン病leprosy ハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病） の重症ENL（2型らい反応 lepra reactionらい反応（lepra reaction） lepra reaction（らい反応））では、強い抗TNF-α作用を活かした独自の適応を持ち、レナリドミドlenalidomide レナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） にはない役割を担う。
- 主な副作用は傾眠・便秘・末梢神経障害で、レナリドミドlenalidomide レナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） の骨髄抑制・下痢とは異なるプロファイルを持つ。
- 妊娠可能な女性への処方は、国ごとの妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） のもとでの厳格な避妊・妊娠検査が前提となる。