特殊集団-薬物相互作用：妊娠

🧠 全体像：妊婦への処方で考えるのは、胎盤移行placental transfer胎盤移行（placental transfer）placental transfer（胎盤移行）・催奇形性・周産期の作用・より安全な代替薬の4点である。この4点は次の順に展開する——①母体の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） が妊娠で変わる（循環血液量↑・糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） ↑・蛋白結合↓・胃排出遅延delayed gastric emptying胃排出遅延（delayed gastric emptying）delayed gastric emptying（胃排出遅延）・CYPCYP（cytochrome P450）活性が酵素ごとに逆向きに動く）、②胎盤を越えるかどうかは分子の性質で決まる（脂溶性・分子量・イオン化ionizationイオン化（ionization）ionization（イオン化）・蛋白結合）、③同じ薬でも曝露の時期で害の種類が変わる（全か無か→構造奇形→出生後に現れる機能障害）、④だから「避ける薬」と対になる「使える代替薬」を必ず持っておく。母体の病気を治療しないこと自体が胎児の害になるからである。かつて暗記させられたA〜Xの文字カテゴリーは、この4つのどれも表現できないという理由で米国では撤廃された。

妊娠中の処方で問うべき4つのこと

• ⚠️ 多くの薬は胎盤を通過し、胎児に影響しうる。 起こりうる害は2種類に分かれる。
  • 催奇形性——胎児発生 fetal development 胎児発生（fetal development） fetal development（胎児発生） への悪影響で先天異常 congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常） を生じる。古典例がサリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）／コンテルガン事件thalidomide/Contergan scandal コンテルガン事件（thalidomide/Contergan scandal）thalidomide/Contergan scandal（コンテルガン事件） である。
  • 周産期の望ましくない作用 undesirable effects望ましくない作用（undesirable effects） undesirable effects（望ましくない作用）——子宮内での発生は必ずしも変えないが、出生後に害を起こす。例：経口糖尿病薬 oral antidiabetics 経口糖尿病薬（oral antidiabetics） oral antidiabetics（経口糖尿病薬） による新生児低血糖 neonatal hypoglycemia新生児低血糖（neonatal hypoglycemia） neonatal hypoglycemia（新生児低血糖）。
• 💡 投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） も曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） を変える。 外用剤topical preparation 外用剤（topical preparation）topical preparation（外用剤） は経口・非経口より母体と胎児の全身曝露 systemic exposure 全身曝露（systemic exposure） systemic exposure（全身曝露） が少ない¹。レチノイド誘導体retinoid derivatives レチノイド誘導体（retinoid derivatives）retinoid derivatives（レチノイド誘導体） で外用と全身投与の扱いが分かれるのはこのためである。

母体の薬物動態は妊娠で変わる

すべて²。

• ⭐ CYPの動く向きは酵素ごとに逆である。 CYP1A2はカフェイン caffeine カフェイン（caffeine） caffeine（カフェイン） クリアランスで測ると妊娠14〜18週に約30%、24〜28週に50%、36〜40週に65〜70%と進行性に低下する²。同じ妊婦の体内で、ある薬は溜まり、別の薬は薄まっている。
• 💡 「妊娠中は薬を減らす」は誤った一般化である。 血漿量plasma volume 血漿量（plasma volume）plasma volume（血漿量） が増え糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が上がり多くの酵素活性も上がるので、抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）・抗レトロウイルス薬antiretroviral drug (ART) 抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)）antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬） のように妊娠中は増量して濃度を保つ薬のほうが多い。モニタリングできる薬は濃度を測る。

flowchart TD
    A["妊娠"] --> B["循環血液量 +約50%<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma proteins'>血漿蛋白</span>の希釈"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration rate, GFR'>糸球体濾過量</span> +30〜50%<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal blood flow'>腎血流</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular secretion'>尿細管分泌</span>↑"]
    A --> D["肝血流 +50〜60%"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450'>CYP</span>活性が酵素ごとに逆向きに変化"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='volume of distribution'>分布容積</span>↑・遊離型分画↑<br>総濃度は下がりやすい"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>型薬のクリアランス↑"]
    D --> H["肝抽出率の高い薬のクリアランス↑"]
    E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>・2D6・2E1・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucuronosyltransferase'>UGT</span>の基質は濃度↓"]
    E --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 1A2'>CYP1A2</span>・2C19の基質は濃度↑"]
    F --> K["第2・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='third trimester'>第3三半期</span>に<br>有効濃度を割り込む薬がある"]
    G --> K
    H --> K
    I --> K
    J --> L["同じ妊婦で蓄積しうる薬もある"]

胎盤を越えるか

胎盤を越える経路は受動拡散passive diffusion受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散）と輸送体を介した能動輸送の2つで、受動拡散passive diffusion 受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散） の量は分子の性質で決まる³。バリアとしての胎盤の一般則（脂溶性が高いほど通過しやすい、分子量が小さいほど通過しやすい）は Core13：薬物の分布 が正典として扱う。

• ⚠️ 胎児側fetal part 胎児側（fetal part）fetal part（胎児側） のイオントラッピング ion trappingイオントラッピング（ion trapping） ion trapping（イオントラッピング）。 胎児血漿と羊水は母体血漿よりわずかに酸性である。弱塩基性weakly basic 弱塩基性（weakly basic）weakly basic（弱塩基性） の薬は胎児側 fetal part 胎児側（fetal part） fetal part（胎児側） でイオン化 ionization イオン化（ionization） ionization（イオン化） して膜を戻れなくなるため胎児側 fetal part 胎児側（fetal part） fetal part（胎児側） に溜まり、胎児の薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度） が母体血漿を上回ることがある³。胎児がアシドーシスに陥るほどこの勾配は強まるので、胎児仮死の状況でこそ蓄積が進む。イオントラッピングion trapping イオントラッピング（ion trapping）ion trapping（イオントラッピング） の機序そのものは Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構） が正典である。
• 💡 「胎盤は関門である」という言い方は誤解を招く。 胎盤は選択的に通す膜であって遮断壁ではない。しかも妊娠が進むと細胞栄養膜 cytotrophoblast (CTB) 細胞栄養膜（cytotrophoblast (CTB)） cytotrophoblast (CTB)（細胞栄養膜） 層が部分的に消えてバリアが薄く狭くなるため、満期胎盤と早産胎盤では移行の程度が同じではない³。

時期が最大の規定因子

⭐ 薬が胎児に影響するかどうか、そしてどう影響するかを決める最大の因子は曝露の時期である¹。

すべて¹。

• ⭐ 催奇形性は「期間」ではなく「窓」で働く。 ほとんどの催奇形性薬は比較的短い時間帯にだけ効く。サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） の四肢欠損 limb loss 四肢欠損（limb loss） limb loss（四肢欠損） は最終月経final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経） から34〜49日の曝露で生じた¹。
• ⚠️ 週数の数え方が2通りあることが混乱のもとになる。 発生学は受精からの日数で書き、臨床は最終月経 final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP） final menstrual period, FMP（最終月経） から数える（その差は約2週）。上の表は最終月経 final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP） final menstrual period, FMP（最終月経） 基準である。
• 💡 時期の枠組みで読むと、同じ薬の扱いが説明できる。 ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬とARBARB（angiotensin II receptor blocker）の胎児腎障害・頭蓋形成不全は第1三半期より後の曝露で問題になり、NSAIDNSAID（nonsteroidal anti-inflammatory drug）の動脈管早期閉鎖も妊娠後期 third trimester 妊娠後期（third trimester） third trimester（妊娠後期） の話である。逆にメトトレキサート・イソトレチノインisotretinoin イソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン） は器官形成期 organogenesis 器官形成期（organogenesis） organogenesis（器官形成期） が勝負になる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug exposure'>薬物曝露</span>"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='final menstrual period, FMP'>最終月経</span>からの週数は"}
    B -->|"2〜4週"| C["全か無かの時期<br>流産するか影響しないか"]
    B -->|"4〜11週"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organogenesis'>器官形成期</span><br>構造奇形・流産のリスク最大"]
    B -->|"11週〜出生"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal period'>胎児期</span><br>奇形ではなく機能障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth failure'>成長障害</span>"]
    D --> F["例：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thalidomide'>サリドマイド</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb loss'>四肢欠損</span>は<br>34〜49日の曝露で生じた"]
    E --> G["例：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害薬・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II receptor blocker'>ARB</span>の胎児腎障害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drug'>NSAID</span>による動脈管早期閉鎖"]

妊娠カテゴリー——廃止された枠組みと、残っている枠組み

下の表はかつて米国で使われていたFDAFDA（Food and Drug Administration）の文字カテゴリーである。米国では2015年6月30日施行のPLLR（妊娠・授乳ラベリング規則）により撤廃されたが、試験で問われうるうえ、他国には別の文字体系が現存するので残してある。

米国で撤廃された理由は「古いから」ではない

• ⚠️ 使い方を誤らせるから撤廃された。 FDAは最終規則で、カテゴリーは「confusing で、胎児リスクの程度の違いを正確かつ一貫して伝えられていない」、そして臨床医がカテゴリーの根拠になった情報を理解せずカテゴリーの文字だけで処方判断をしていたと述べている⁴。置き換え先は「妊娠」「授乳」「生殖可能な女性および男性」の3節からなる叙述形式で、妊娠の節は妊娠曝露レジストリ・背景リスク・胎児リスクの要約・臨床上の考慮事項・データの順に並ぶ⁴。
• ⚠️ 移行は一夜にして起きたのではない。 2001年6月30日より前に承認された申請は施行から3年以内にカテゴリー表示を削除し、PLR様式の対象となる申請は新様式の改訂添付文書を提出する時点まで削除を要しないという段階的実施である⁴。実際、本ノートが引用しているプロピルチオウラシル propylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル） の2015年掲載の添付文書には、まだ「Pregnancy Category D.」と印字されている⁵。古い文書にカテゴリーが残っていること自体は矛盾ではない。

豪州は別の文字体系を今も使っている

• ⚠️ 文字カテゴリー制度は世界からは消えていない。しかし国ごとに文字も割り当ても違う。 豪州のADEC（現TGA）の分類は A・B1・B2・B3・C・D・X の7区分で、現在も使われている¹。Bが3つに分かれている点だけを見ても米国の旧分類とは別物で、文字が同じでも同じ意味ではない。国をまたいで読み替えてはならない。

どの文字体系にも共通する限界

💡 文字カテゴリーそのものに次の3つの限界がある¹。

• 序列に見えるが序列ではない——「カテゴリーBの薬がカテゴリーCの薬より安全とは限らない」と明記されている。
• 妊娠の時期を考慮していない——上で見たとおり、時期こそが最大の規定因子である。
• 授乳には当てはまらない——授乳中の安全性は別の情報である。

禁忌薬と代替薬

• ⚠️ 母体疾患を治療しない害を計算に入れる。 てんかん発作epileptic seizureてんかん発作（epileptic seizure）epileptic seizure（てんかん発作）、甲状腺機能亢進症、重症高血圧、高血糖は、いずれも治療しないこと自体が胎児のリスクになる。「妊娠したので薬をやめる」という判断は、しばしば薬を続ける判断より危険である。

甲状腺機能亢進症は三半期ごとに薬を入れ替える

💡 「プロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） に切り替えて終わり」ではない。 プロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） の添付文書は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） で重篤な肝障害・急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） （肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） を要した例、致死例を含む）を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） し、メチマゾールmethimazole メチマゾール（methimazole）methimazole（メチマゾール） に耐えられない患者や放射性ヨウ素治療 radioactive iodine therapy放射性ヨウ素治療（radioactive iodine therapy） radioactive iodine therapy（放射性ヨウ素治療）・手術が適さない患者に限って使う薬と位置づけたうえで、同じ文書の中で「メチマゾールmethimazole メチマゾール（methimazole）methimazole（メチマゾール） は無頭蓋皮膚欠損 aplasia cutis congenita 皮膚欠損（aplasia cutis congenita） aplasia cutis congenita（皮膚欠損） 症・後鼻孔閉鎖choanal atresia 後鼻孔閉鎖（choanal atresia）choanal atresia（後鼻孔閉鎖） のような稀な胎児異常と関連しうるので、器官形成期organogenesis 器官形成期（organogenesis）organogenesis（器官形成期） である第1三半期にはプロピルチオウラシル propylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル） が望ましい場合がある」「母体側maternal part 母体側（maternal part）maternal part（母体側） の有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） （肝毒性）を考えると、第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） にはメチマゾール methimazole メチマゾール（methimazole） methimazole（メチマゾール） へ切り替えるほうが望ましい場合がある」と書き分けている⁵（後者についてATAATA（American Thyroid Association） 2016は推奨を出していない。下記）。表の「代替薬＝プロピルチオウラシル propylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル）」は第1三半期の話である。

💡 プロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） 自体も胎盤を通過する。 同じ添付文書は、プロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） が胎盤を容易に通過して胎児に甲状腺腫やクレチン症 Cretinism クレチン症（Cretinism） Cretinism（クレチン症） を起こしうるため、十分だが過剰でない用量にとどめるよう求めている⁵。妊娠が進むと母体の甲状腺機能異常が軽くなることが多く、減量や中止が可能になる例もある。

💡 観察研究のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） も第1三半期のプロピルチオウラシル propylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル） を支持する。 13件のコホート研究cohort studyコホート研究（cohort study）cohort study（コホート研究）を統合した系統的レビュー・メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） （先天奇形congenital defects 先天奇形（congenital defects）congenital defects（先天奇形） の解析は10研究・児20,581例）は、メチマゾールmethimazole メチマゾール（methimazole）methimazole（メチマゾール） 曝露群 exposed group 曝露群（exposed group） exposed group（曝露群） のほうが先天奇形 congenital defects 先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形） のリスクが高いと報告している（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） はプロピルチオウラシル propylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル） を前に置いた向きで0.80、95%CI 0.69-0.92）⁶。一方で、妊娠途中でプロピルチオウラシル propylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル） からメチマゾール methimazole メチマゾール（methimazole） methimazole（メチマゾール） へ切り替える運用が、プロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） 継続と比べて先天異常 congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常） を減らすという結果は得られていない（4研究、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 1.18、95%CI 1.00-1.40、P=0.061で有意差なし）⁶。肝毒性と流産の頻度も両薬で有意差はなかった。⚠️ いずれも無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） されていない観察研究の統合なので、適応による交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） （重症例ほどどちらかの薬に偏る）は残る。

妊娠糖尿病でメトホルミンをどう扱うか

💡 「経口糖尿病薬oral antidiabetics 経口糖尿病薬（oral antidiabetics）oral antidiabetics（経口糖尿病薬） は避けインスリンへ」も、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） については評価が動いている。 妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病） の女性751例を妊娠20〜33週に無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） したMiG試験では、メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）群（46.3%が追加インスリン bolus (prandial) insulin 追加インスリン（bolus (prandial) insulin） bolus (prandial) insulin（追加インスリン） を要した）とインスリン群で新生児合併症の複合転帰に有意差はなく（32.0%対32.2%、相対危険度relative risk 相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度） 0.99、95%CI 0.80-1.23）、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） に関連する重篤な有害事象も認めなかった⁷。⚠️ この試験が組み入れたのは妊娠20〜33週の女性であり、器官形成期organogenesis 器官形成期（organogenesis）organogenesis（器官形成期） の曝露については何も述べていない。

⚠️ ただしメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） は胎盤を通過し、胎児側fetal part 胎児側（fetal part）fetal part（胎児側） の濃度が母体側 maternal part 母体側（maternal part） maternal part（母体側） を上回ることがある。 分娩時に臍帯血 umbilical cord blood 臍帯血（umbilical cord blood） umbilical cord blood（臍帯血） 中濃度を測った臨床研究の報告では、臍帯血umbilical cord blood臍帯血（umbilical cord blood）umbilical cord blood（臍帯血）／母体血漿濃度比は0.7〜3の幅にある⁸。「胎児にはほとんど届かないから安全」という説明は成り立たない。

子宮に働く薬

まとめ

• 妊娠中の処方は、母体の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の変化・胎盤移行placental transfer胎盤移行（placental transfer）placental transfer（胎盤移行）・曝露時期・治療しない害の4つを同時に見る。
• 母体側maternal part母体側（maternal part）maternal part（母体側）：循環血液量が約50%増えて蛋白結合が下がり、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が30〜50%、肝血流が50〜60%増える。CYP3A4・CYP2D6・CYP2E1・UGTは活性が上がり、CYP1A2とCYP2C19は下がる²。多くの薬は第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） に濃度が下がるので、「妊娠中は一律に減量」は誤りである。
• 胎盤：受動拡散 passive diffusion 受動拡散（passive diffusion） passive diffusion（受動拡散） を決めるのは脂溶性・分子量・イオン化ionizationイオン化（ionization）ionization（イオン化）・水素結合能・蛋白結合で、非結合型だけが通る。輸送体も独立に効く³。
• ⚠️ 胎児血漿は母体血漿よりわずかに酸性なので、弱塩基性weakly basic 弱塩基性（weakly basic）weakly basic（弱塩基性） 薬はイオントラッピング ion trapping イオントラッピング（ion trapping） ion trapping（イオントラッピング） で胎児側 fetal part 胎児側（fetal part） fetal part（胎児側） に蓄積し、母体濃度を上回ることがある³。
• 時期：全か無かの時期（最終月経final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経） から2〜4週）→ 器官形成期organogenesis 器官形成期（organogenesis）organogenesis（器官形成期） （4〜11週、構造奇形のリスク最大）→ 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） （11週以降、機能障害）。サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） の四肢欠損 limb loss 四肢欠損（limb loss） limb loss（四肢欠損） は34〜49日の窓で生じた¹。
• 文字カテゴリー：米国のA〜Xは2015年6月30日施行のPLLRで撤廃され、3節からなる叙述形式へ置き換わった。理由は「胎児リスクの程度の違いを正確かつ一貫して伝えられない」ことである⁴。豪州はA・B1・B2・B3・C・D・Xの別体系を今も使っており、文字が同じでも意味は同じではない¹。
• 禁忌薬の暗記の軸：ワルファリン／ACE阻害薬・ARB／スタチン／バルプロ酸が避ける側、パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）／低分子ヘパリンlow molecular weight heparin (LMWH)低分子ヘパリン（low molecular weight heparin (LMWH)）low molecular weight heparin (LMWH)（低分子ヘパリン）／メチルドパmethyldopaメチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ）・ニフェジピンnifedipineニフェジピン（nifedipine）nifedipine（ニフェジピン）／インスリンが安全側の定番。
• 甲状腺機能亢進症では、米国のPTUPTU（propylthiouracil）添付文書が第1三半期はプロピルチオウラシル propylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル） が望ましい場合があり、肝毒性を理由に第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） はメチマゾール methimazole メチマゾール（methimazole） methimazole（メチマゾール） へ切り替えるほうが望ましい場合があると書く⁵。一方ATA 2016は、第1三半期はPTU・それより後に開始するならメチマゾール methimazole メチマゾール（methimazole） methimazole（メチマゾール） としたうえで、第1三半期にPTUを使った妊婦を第2三半期 second trimester 第2三半期（second trimester） second trimester（第2三半期） に切り替えるか続けるかには推奨を出していない（根拠不十分）⁹。