薬物の排泄

🧠 全体像：薬物が体から消える道は2つしかない——未変化体のまま排泄されるか、代謝を受けてから排泄されるかである。量的に最も重要な出口は腎で、尿中に出る量は「糸球体濾過glomerular filtration糸球体濾過（glomerular filtration）glomerular filtration（糸球体濾過） ＋ 尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌） − 尿細管再吸収tubular reabsorption尿細管再吸収（tubular reabsorption）tubular reabsorption（尿細管再吸収）」の差し引きで決まる。この3過程のうち再吸収だけが尿のpHに支配されるので、尿pHを動かせば弱酸 weak acid 弱酸（weak acid） weak acid（弱酸） 性薬・弱塩基性weakly basic 弱塩基性（weakly basic）weakly basic（弱塩基性） 薬の排泄速度を変えられる（中毒治療で使う尿アルカリ化 urine alkalinization 尿アルカリ化（urine alkalinization） urine alkalinization（尿アルカリ化） がこれである）。もう一つの出口が胆汁で、ここには出したはずの薬が腸から戻ってくる腸肝循環 Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation） Enterohepatic circulation（腸肝循環）という経路が挟まる。

消失とは何か

• 消失 ＝ 投与された薬物が体内から除かれる過程の総称。
• 形は2つに大別される。
  • 未変化体のままの排泄（腎・胆汁・肺など）
  • 生体内変換biotransformation 生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換） を受けたあとの排泄（→ Core16：薬物代謝 drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism） drug metabolism（薬物代謝） (生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）)の相）

💡 代謝は「消失」の一部だが「排泄」ではない。 代謝されただけでは分子は体内に残っており、最後は必ずどこかの出口から出ていく必要がある。代謝の役割は、出口を通りやすい形（極性の高い形）に変える前処理である。

排泄経路の全体像

腎排泄

尿中に現れる薬物量 amount of drug (in the body) 薬物量（amount of drug (in the body)） amount of drug (in the body)（薬物量） は、3つの過程の足し引きで決まる。

flowchart TD
    A["血漿中の薬物"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration'>糸球体濾過</span><br>蛋白非結合型のみ<br>担体を使わない・飽和しない"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular secretion'>尿細管分泌</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>の担体を介する<br>蛋白結合型も運べる・飽和し競合する"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular lumen'>尿細管腔</span>内の薬物"]
    C --> D
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular reabsorption'>尿細管再吸収</span><br>主に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='passive diffusion'>受動拡散</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Non-ionized'>非イオン型</span>・脂溶性の分子だけが戻る"]
    E --> A
    D --> F["尿中へ排泄"]

糸球体濾過

• 濾過されるのは血漿蛋白plasma proteins 血漿蛋白（plasma proteins）plasma proteins（血漿蛋白） と結合していない遊離型だけである。したがって蛋白結合率が高い薬物は、血中濃度が高くても濾過される量は少ない。
• 担体を介さないので飽和も競合も起こらない。
• 濾過による除去能力の上限は糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） （GFRGFR, glomerular filtration rate）で決まる。

尿細管分泌

• 担体介在性carrier-mediated 担体介在性（carrier-mediated）carrier-mediated（担体介在性） の能動輸送で、近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） で働く。担体を使う以上、飽和し、同じ担体を使う薬物どうしで競合し、阻害薬で止まる。
• ⭐ 代表例：プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）はペニシリンの尿細管分泌 tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion） tubular secretion（尿細管分泌） を阻害する。ペニシリンの血中濃度を意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） に保つために併用された歴史がある。
• 分子種としてどの担体が関わるか（OAT・OCT・MATEなど）は Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構）、臨床で問題になる併用の実例は Core30：薬物動態学的相互作用 pharmacokinetic drug interaction 薬物動態学的相互作用（pharmacokinetic drug interaction） pharmacokinetic drug interaction（薬物動態学的相互作用） ：排泄レベル を参照。
• ⚠️ クレアチニン自身もこの分泌を受ける。 分泌を阻害する薬（シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）、トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） など）では、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が落ちていないのに血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） だけが上がりうる（→ Core30）。

尿細管再吸収とpH

• 遠位尿細管distal tubule遠位尿細管（distal tubule）distal tubule（遠位尿細管）・集合管での再吸収は主に受動拡散passive diffusion受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散）で、脂質二重層lipid bilayer 脂質二重層（lipid bilayer）lipid bilayer（脂質二重層） を通れる非イオン型Non-ionized 非イオン型（Non-ionized）Non-ionized（非イオン型） （非極性Nonpolar非極性（Nonpolar）Nonpolar（非極性））の分子だけが血中へ戻る。
• イオン型ionized form イオン型（ionized form）ionized form（イオン型） （極性）の分子は尿細管腔 tubular lumen 尿細管腔（tubular lumen） tubular lumen（尿細管腔） に取り残され、そのまま排泄される。
• したがって尿のpHが再吸収量を決める。弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） 性薬はアルカリ性尿でイオン化 ionization イオン化（ionization） ionization（イオン化） が進んで再吸収されにくくなり、弱塩基性weakly basic 弱塩基性（weakly basic）weakly basic（弱塩基性） 薬は酸性尿 acidic urine 酸性尿（acidic urine） acidic urine（酸性尿） でそうなる。
• ⭐ この「膜を通った側でイオン化 ionization イオン化（ionization） ionization（イオン化） して戻れなくなる」現象がイオントラッピングion trappingイオントラッピング（ion trapping）ion trapping（イオントラッピング）である。イオン型ionized form イオン型（ionized form）ionized form（イオン型） と非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） の比を決めるpH分配仮説とHenderson-Hasselbalchの式は Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構） で扱う。pHとpKaが1ずれるごとに比が10倍動くので、尿pHを1〜2動かすだけで排泄量は大きく変わる。

尿アルカリ化

イオントラッピングion trapping イオントラッピング（ion trapping）ion trapping（イオントラッピング） を治療に使ったのが尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）である。重炭酸ナトリウムsodium bicarbonate 重炭酸ナトリウム（sodium bicarbonate）sodium bicarbonate（重炭酸ナトリウム） を静注して尿pHを7.5以上にし、弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） 性の毒物をイオン型 ionized form イオン型（ionized form） ionized form（イオン型） に閉じ込めて排泄させる²。

⚠️ 「強制アルカリ利尿forced alkaline diuresis強制アルカリ利尿（forced alkaline diuresis）forced alkaline diuresis（強制アルカリ利尿）」「アルカリ利尿」という用語は使わない。 米国臨床毒性学会・欧州中毒センター臨床毒性学会（AACT／EAPCCT）の共同ポジションペーパーは、この治療の主眼が利尿ではなく尿pHの操作にあることを強調し、逐語で「the terms forced alkaline diuresis and alkaline diuresis should therefore be discontinued」——これらの用語の使用をやめるべきだと述べている²。利尿を目標に輸液量を増やすことと、尿pHを上げることは別の操作である。

「排泄が増える」と「第一選択である」は別

同ポジションペーパーは、尿アルカリ化urine alkalinization 尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化） によって尿中排泄 urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion） urinary excretion（尿中排泄） が増えるものとして8つを挙げている——クロルプロパミド chlorpropamideクロルプロパミド（chlorpropamide） chlorpropamide（クロルプロパミド）、2,4-ジクロロフェノキシ酢酸、ジフルニサル、フッ化物fluorideフッ化物（fluoride）fluoride（フッ化物）、メコプロップ、メトトレキサート、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸）²。ただし治療としての位置づけは物質ごとに違う。

• ⚠️ 「バルビツール酸系薬barbiturates バルビツール酸系薬（barbiturates）barbiturates（バルビツール酸系薬） の中毒に尿アルカリ化 urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization） urine alkalinization（尿アルカリ化）」と薬効群でまとめない。 同文書が名指ししているのはフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）であり、しかもそれは「排泄は増えるが第一選択ではない」という結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） である。
• サリチル酸中毒salicylate poisoning サリチル酸中毒（salicylate poisoning）salicylate poisoning（サリチル酸中毒） の全体像（中毒時のアシデミア acidemia アシデミア（acidemia） acidemia（アシデミア） が組織移行を悪化させる機序、血液透析hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析） の適応）は サリチル酸中毒salicylate poisoningサリチル酸中毒（salicylate poisoning）salicylate poisoning（サリチル酸中毒） を参照。原因薬は アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）、アルカリ化alkalinization アルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化） に用いるのは 炭酸水素ナトリウムsodium bicarbonate炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate）sodium bicarbonate（炭酸水素ナトリウム）、フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） 中毒で優先されるのは 活性炭activated charcoal活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭）の多回投与である。

合併症

尿アルカリ化urine alkalinization 尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化） は代謝性アルカローシス metabolic alkalosis 代謝性アルカローシス（metabolic alkalosis） metabolic alkalosis（代謝性アルカローシス） を意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） に作る治療なので、それ自体の有害事象がある²。

• 重炭酸投与bicarbonate administration 重炭酸投与（bicarbonate administration）bicarbonate administration（重炭酸投与） によりアルカリ血症 alkalemia アルカリ血症（alkalemia） alkalemia（アルカリ血症） が生じ、血液pHが7.70近くまで上昇した記録がある。
• ⚠️ 最も多い合併症は低カリウム血症 hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia） hypokalemia（低カリウム血症）で、カリウムの補充で是正できる。
• アルカローシス性テタニー tetany テタニー（tetany） tetany（テタニー） は時にみられるが、低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） はまれである。
• 数時間程度の短時間のアルカリ血症 alkalemia アルカリ血症（alkalemia） alkalemia（アルカリ血症） が、正常者や冠動脈・脳動脈疾患を有する者の生命を脅かすという証拠はないとされる。

💡 カリウムの補充は「副作用対策」以上の意味をもつ。 カリウムが枯渇した状態では遠位尿細管 distal tubule 遠位尿細管（distal tubule） distal tubule（遠位尿細管） でカリウムの代わりに水素イオンが分泌され、全身がアルカローシスでも尿が酸性のままになる。つまり低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） を放置すると尿アルカリ化 urine alkalinization 尿アルカリ化（urine alkalinization） urine alkalinization（尿アルカリ化） そのものが達成できない（→ 酸塩基平衡acid-base balance 酸塩基平衡（acid-base balance）acid-base balance（酸塩基平衡） における肺と腎の役割）。

胆汁排泄と腸肝循環

腎に次ぐ出口が胆汁である。肝細胞が薬物や代謝物を毛細胆管 bile canaliculus 毛細胆管（bile canaliculus） bile canaliculus（毛細胆管） へ汲み出し、胆汁とともに腸管へ送る。

• 胆汁排泄されやすいかどうかは、薬物の化学構造・極性・分子サイズmolecule size分子サイズ（molecule size）molecule size（分子サイズ）、類洞側膜sinusoidal membrane 類洞側膜（sinusoidal membrane）sinusoidal membrane（類洞側膜） と毛細胆管膜 canalicular membrane 毛細胆管膜（canalicular membrane） canalicular membrane（毛細胆管膜） での輸送、肝での生体内変換 biotransformation生体内変換（biotransformation） biotransformation（生体内変換）、肝内胆管intrahepatic bile duct 肝内胆管（intrahepatic bile duct）intrahepatic bile duct（肝内胆管） からの再吸収の有無で決まる¹。
• ⭐ 腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）＝胆汁中へ出た薬物が腸管から再吸収されて肝へ戻る循環。肝でのグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） と、腸内細菌による脱抱合 deconjugation脱抱合（deconjugation） deconjugation（脱抱合）を伴うことがある¹。
• 腸肝循環Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環） がある薬物では、血漿中濃度plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)）plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） -時間曲線 concentration-time curve 時間曲線（concentration-time curve） concentration-time curve（時間曲線） に多峰性のピークが現れ、見かけの半減期が延長する¹。一般に、一部の薬物とその代謝物の薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用） を延長しうる。

💡 抱合体が腸で「元に戻る」のが腸肝循環 Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation） Enterohepatic circulation（腸肝循環） の要である。 肝で抱合された代謝物は極性が高く、そのままでは腸から吸収されない。腸内細菌が抱合を外すと元の脂溶性の高い薬物に戻り、再吸収されて肝へ帰ってくる¹。抗菌薬で腸内細菌叢 gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota） gut microbiota（腸内細菌叢） が変われば、この循環が細るという筋道が成り立つ。

• ⚠️ 腸肝循環Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環） は個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を「増幅」する。 同総説は、腸肝循環Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環） のばらつきが対象化合物のバイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）・見かけの分布容積 volume of distribution分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積）・クリアランスの個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を拡大しうる点をとくに重要だとしている¹。
• 経口吸着薬（活性炭activated charcoal活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭）・コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）など）、一部の併用薬、疾患、遺伝的異常genetic abnormality 遺伝的異常（genetic abnormality）genetic abnormality（遺伝的異常） はいずれも腸肝循環 Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation） Enterohepatic circulation（腸肝循環） に影響する¹。循環を断つことで消失を速められる——これが多回投与活性炭 activated charcoal 活性炭（activated charcoal） activated charcoal（活性炭） の理屈の一つである。
• なおバイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） は、腸管吸収intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収） の程度そのものに加えて腸管壁gut wall 腸管壁（gut wall）gut wall（腸管壁） のP糖タンパク質 P-glycoprotein, P-gp P糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp） P-glycoprotein, P-gp（P糖タンパク質） による排出と腸管壁 gut wall 腸管壁（gut wall） gut wall（腸管壁） での代謝にも左右される¹（→ Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構））。

腎機能が落ちたときにどうするか

主たる出口が腎である以上、腎機能低下は「用量をどうするか」という問題に直結する。ただし具体的な調整法は別トピックで扱う。

• 維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）・負荷投与量saturation dose / loading dose 負荷投与量（saturation dose / loading dose）saturation dose / loading dose（負荷投与量） の考え方 → Core21：飽和用量 loading/saturation dose 飽和用量（loading/saturation dose） loading/saturation dose（飽和用量） と維持用量 maintenance dose維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量）
• ⚠️ 腎機能の推算式を何で計算するかで用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が変わりうる（Cockcroft-Gault式とCKDCKD（chronic kidney disease）-EPI式の食い違い）→ Core33：特殊集団 special populations 特殊集団（special populations） special populations（特殊集団） -薬物相互作用：加齢

まとめ

• 消失の形は未変化体の排泄と代謝後の排泄の2つ。量的に最重要の出口は腎である。
• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 量＝糸球体濾過glomerular filtration 糸球体濾過（glomerular filtration）glomerular filtration（糸球体濾過） （遊離型のみ・飽和しない）＋ 尿細管分泌tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌） （担体介在・飽和し競合する）− 尿細管再吸収tubular reabsorption 尿細管再吸収（tubular reabsorption）tubular reabsorption（尿細管再吸収） （受動拡散passive diffusion受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散）・pH依存）。
• 極性（イオン型ionized formイオン型（ionized form）ionized form（イオン型））＝尿に出る／非極性Nonpolar 非極性（Nonpolar）Nonpolar（非極性） （非イオン型Non-ionized非イオン型（Non-ionized）Non-ionized（非イオン型））＝再吸収される。 この一点がイオントラッピング ion trapping イオントラッピング（ion trapping） ion trapping（イオントラッピング） の全部である。
• プロベネシドprobenecid プロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド） はペニシリンの尿細管分泌 tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion） tubular secretion（尿細管分泌） を阻害する——担体が飽和し競合することの代表例。
• アルカリ尿Alkaline urine アルカリ尿（Alkaline urine）Alkaline urine（アルカリ尿） は弱酸 weak acid 弱酸（weak acid） weak acid（弱酸） 性薬を排泄しやすくする。 ただし用語は「尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）」であり、「強制アルカリ利尿forced alkaline diuresis強制アルカリ利尿（forced alkaline diuresis）forced alkaline diuresis（強制アルカリ利尿）」「アルカリ利尿」は使わない（主眼は利尿ではなく尿pH）²。
• 目標は尿pH 7.5以上。排泄が増える物質は8つ挙げられているが、サリチル酸中毒salicylate poisoning サリチル酸中毒（salicylate poisoning）salicylate poisoning（サリチル酸中毒） では第一選択として考慮すべきである一方、フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） 中毒では多回投与活性炭 activated charcoal 活性炭（activated charcoal） activated charcoal（活性炭） が優る²。
• 尿アルカリ化urine alkalinization 尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化） の最多の合併症は低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）で、カリウムの補充で是正できる²。補充を怠ると（低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） 下では水素イオンが代わりに分泌されるため）尿アルカリ化 urine alkalinization 尿アルカリ化（urine alkalinization） urine alkalinization（尿アルカリ化） そのものが達成しにくくなる。
• 腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）は胆汁排泄＋腸管再吸収（腸内細菌による脱抱合 deconjugation 脱抱合（deconjugation） deconjugation（脱抱合） を伴いうる）で成立し、多峰性のピークと見かけの半減期延長 half-life extension半減期延長（half-life extension） half-life extension（半減期延長）を生む。バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）・分布容積volume of distribution分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積）・クリアランスの個人差individual variation 個人差（individual variation）individual variation（個人差） を増幅する¹。