線形・非線形薬物動態

🧠 全体像：線形薬物動態linear pharmacokinetics線形薬物動態（linear pharmacokinetics）linear pharmacokinetics（線形薬物動態）では、用量を2倍にすれば血中濃度もAUC（薬物血中濃度時間曲線下面積 area under the plasma concentration-time curve時間曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve） area under the plasma concentration-time curve（時間曲線下面積））も2倍になり、クリアランスと半減期は濃度によらず一定である——だから次の濃度が予測できる。非線形薬物動態non-linear PK非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態）では、消失（または吸収）を担う酵素・輸送体が飽和するため比例関係が崩れ、わずかな増量が不釣り合いに大きな濃度上昇を生んで過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） に至りやすい。⚠️ ただし「非線形non-linear 非線形（non-linear）non-linear（非線形） ＝ゼロ次速度論 zero-order kineticsゼロ次速度論（zero-order kinetics） zero-order kinetics（ゼロ次速度論）」ではない。Michaelis-Menten型の消失は低濃度では一次に近く、濃度が上がるにつれて連続的にゼロ次へ近づく。臨床で危ないのは、その移行が起きている濃度帯で用量を動かしたときである。

線形薬物動態

消失（または吸収）を担う過程が、拡散や濾過のように飽和しないときに成り立つ。担体や酵素を使っていても、臨床で問題になる濃度範囲で飽和に近づかなければ線形に振る舞う。

• 消失速度elimination rate 消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度） は薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度） に比例する（＝一次速度論 first-order kinetics一次速度論（first-order kinetics） first-order kinetics（一次速度論））。
• 典型的な濃度-時間曲線 concentration-time curve時間曲線（concentration-time curve） concentration-time curve（時間曲線）
  • 濃度-時間曲線 concentration-time curve 時間曲線（concentration-time curve） concentration-time curve（時間曲線） は負の指数関数 negative exponential指数関数（negative exponential） negative exponential（指数関数）になる。
  • 対数濃度-時間プロットではおおむね直線になる。
• 線形薬物動態linear pharmacokinetics 線形薬物動態（linear pharmacokinetics）linear pharmacokinetics（線形薬物動態） のもとでは
  • クリアランス（CL）は濃度に依存しない（→ Core19：クリアランス）。
  • 半減期も濃度に依存しないので、1つの値として定義できる（→ Core20：半減期）。
  • AUCは全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） に到達した薬物量 amount of drug (in the body) 薬物量（amount of drug (in the body)） amount of drug (in the body)（薬物量） に比例する。
  • 反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）・持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） では、定常状態濃度steady-state concentration 定常状態濃度（steady-state concentration）steady-state concentration（定常状態濃度） が投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） に比例する。

非線形薬物動態

消失または吸収を担う過程が飽和性saturability飽和性（saturability）saturability（飽和性）になると、この比例関係が崩れる。

• 濃度がKmを超える帯域に入ると、用量と濃度の比例が失われる。
• 消失は予想より遅くなり、速度は最大値に近づく。
• 非線形薬物動態non-linear PK 非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態） のもとでは
  • CLと半減期を一定値として信頼できない。
  • AUCが用量に比べて不釣り合いに大きく増える。
  • 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） で、予想外に高い定常状態濃度 steady-state concentration 定常状態濃度（steady-state concentration） steady-state concentration（定常状態濃度） に達することがある。
  • 用量調節dose titration 用量調節（dose titration）dose titration（用量調節） には血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） が必要なことが多い。

Michaelis-Menten式：VmaxとKm

飽和する消失は、酵素反応と同じ形の式で書ける。

消失速度 v = Vmax × C / (Km + C) （C＝薬物濃度 drug concentration (drug level)薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度））

この式をクリアランスの定義（CL ＝ 消失速度elimination rate消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度） ÷ 濃度）に当てはめると、

CL = Vmax / (Km + C)

となり、濃度が上がるほどCLが下がることが式から直接読める。線形薬物動態linear pharmacokinetics 線形薬物動態（linear pharmacokinetics）linear pharmacokinetics（線形薬物動態） でCLが定数扱いできたのは、C ≪ Km でこの式が CL ≈ Vmax/Km という定数に落ちていたからである。

⚠️ 「非線形＝ゼロ次」ではない

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug concentration (drug level)'>薬物濃度</span> C と Km の関係"] --> B["C が Km よりずっと低い<br>C ≪ Km"]
    A --> C["C が Km と同じくらい<br>C ≈ Km"]
    A --> D["C が Km よりずっと高い<br>C ≫ Km"]
    B --> B1["v ≈ (Vmax/Km) × C<br>速度が濃度に比例する<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='first-order kinetics'>一次速度論</span>に近い"]
    C --> C1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation zone (prostate: transition zone)'>移行帯</span><br>用量を少し変えただけで<br>濃度が大きく動く"]
    D --> D1["v ≈ Vmax<br>速度が濃度によらず一定<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zero-order kinetics'>ゼロ次速度論</span>に近い"]
    B1 --> E["CL = Vmax/(Km+C)<br>C が上がるほど CL は下がる"]
    C1 --> E
    D1 --> E

• 同じ薬物が、濃度しだいで一次寄りにもゼロ次寄りにも振る舞う。StatPearlsの当該章も、「同一の物質で2つの消失様式のあいだに流動性 fluidity 流動性（fluidity） fluidity（流動性） がありうる」とし、飽和が解けて濃度が一定の水準より下がれば再び一次消失 first-order elimination 一次消失（first-order elimination） first-order elimination（一次消失） が見られると述べている¹。
• ⭐ 臨床で危険なのは、低濃度側でも高濃度側でもなく「移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）」である。 一次の領域なら増量分だけ濃度が上がり、完全にゼロ次の領域なら消失速度 elimination rate 消失速度（elimination rate） elimination rate（消失速度） は頭打ちだと最初から分かっている。治療域がちょうどKmの近くにある薬（フェニトインが典型）では、日常の用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） がそのまま移行帯 transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)） transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） をまたぐことになる。

フェニトインで数字を見る

日本人てんかん患者116例（外来112例、年齢15.6±6.6歳＝範囲1〜37歳、体重42.4±16.5 kg、フェニトイン1日量200±64 mg）の治療薬物モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） 531点をNONMEMで解析した研究では、典型的な42 kg患者で次の値が推定されている²。

⚠️ この値は小児と若年成人が中心の日本人集団のものである。 同論文は、VmaxとVが体重に単純比例せず（体重のべき乗指数0.463）、体重当たりで用量を決めると、とくに小児で血中濃度の予測を大きく誤ると明記している²。成人一般の代表値として使わないこと。

💡 式に代入すると「少し増やすと跳ね上がる」が数字で見える。 定常状態では投与速度 dosing rate投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） R が消失速度 elimination rate 消失速度（elimination rate） elimination rate（消失速度） と釣り合うので R = Vmax × Css / (Km + Css)、すなわち Css = Km × R / (Vmax − R) である。上の典型患者（Vmax ≈ 412 mg/日、Km ＝ 9.19 μg/mL）に当てはめると——

⚠️ この3つの数値は論文が掲げている値ではなく、論文の集団平均パラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） を論文自身のモデル式に代入した計算である。 VmaxとKmの個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） は大きいので、実際の患者の値を予測するものではない。読み取るべきは「用量の増加率より濃度の増加率のほうがはるかに大きい」という形のほうである。

⭐ ゾニサミドzonisamide ゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド） 併用はKmを動かす。 同解析ではゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）併用によりKmが16%上昇すると推定され、同じ用量でのフェニトインの見かけのクリアランスは平均14%低下、血清濃度serum levels 血清濃度（serum levels）serum levels（血清濃度） は16%上昇した²。著者はこれをゾニサミド zonisamide ゾニサミド（zonisamide） zonisamide（ゾニサミド） による競合的阻害competitive inhibition競合的阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合的阻害）としてモデル化している。競合阻害competitive inhibition 競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害） はKmを上げてVmaxを変えないという酵素反応速度論 enzyme kinetics 酵素反応速度論（enzyme kinetics） enzyme kinetics（酵素反応速度論） の帰結が、そのまま血中濃度の変化として現れた例である（→ Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬）。なお同解析で有意な影響が検出されたのはゾニサミド zonisamide ゾニサミド（zonisamide） zonisamide（ゾニサミド） だけで、カルバマゼピン・バルプロ酸・フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） については有意差が示されていない²。

代表的な非線形の薬物

StatPearlsの当該章がゼロ次消失 zero-order elimination ゼロ次消失（zero-order elimination） zero-order elimination（ゼロ次消失） を示す薬物として挙げているのは、サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸）・オメプラゾールomeprazoleオメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール）・フルオキセチンfluoxetineフルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン）・フェニトイン・シスプラチンの5つである¹。

💡 メタノールmethanol メタノール（methanol）methanol（メタノール） が「ゼロ次であることが臨床判断を変える」例として挙げられている。 同章は、メタノールmethanol メタノール（methanol）methanol（メタノール） 自体は鎮静を起こすがおおむね無毒で毒性は代謝物によること、メタノールmethanol メタノール（methanol）methanol（メタノール） がゼロ次消失 zero-order elimination ゼロ次消失（zero-order elimination） zero-order elimination（ゼロ次消失） に従うため「本当の危険は摂取量ではなく摂取からの経過時間 age 経過時間（age） age（経過時間） にある」と読めることを述べている¹。⚠️ ただしこれは消失動態の性質を強調した表現であり、実際の治療判断では摂取量・血中濃度・アシドーシスの程度が閾値として使われる（→ メタノール中毒methanol poisoningメタノール中毒（methanol poisoning）methanol poisoning（メタノール中毒））。

線形と非線形の対比

まとめ

• 線形＝予測しやすい。 用量を2倍にすれば濃度もAUCも2倍、CLと半減期は濃度によらず一定で、定常状態濃度steady-state concentration 定常状態濃度（steady-state concentration）steady-state concentration（定常状態濃度） は投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） に比例する。
• 非線形non-linear 非線形（non-linear）non-linear（非線形） ＝飽和＋危険。 酵素・輸送体が飽和すると比例が崩れ、CLも半減期も一定値として使えなくなる。
• Vmax＝最大消失速度 elimination rate消失速度（elimination rate） elimination rate（消失速度）、Km＝消失速度 elimination rate 消失速度（elimination rate） elimination rate（消失速度） がVmaxの半分になる濃度。 v = Vmax·C/(Km+C)、したがって CL = Vmax/(Km+C) で、濃度が上がるほどCLが下がる。
• ⚠️ 「非線形non-linear 非線形（non-linear）non-linear（非線形） ＝ゼロ次」ではない。 C ≪ Km では一次に近く、C ≫ Km でゼロ次に近づく連続的な移行であり、同じ薬物が濃度しだいで両方の顔をもつ¹。危ないのは治療域が移行帯 transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)） transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） にかかる薬である。
• フェニトイン：小さな用量変更で血中濃度が大きく変わりうる。 日本人集団の推定値（典型42 kg患者でVmax 9.80 mg/日/kg、Km 9.19 μg/mL）をモデル式に代入すると、1日量を200 mgから250 mgへ25%増やすだけで定常状態濃度 steady-state concentration 定常状態濃度（steady-state concentration） steady-state concentration（定常状態濃度） は約1.6倍になる²。
• ゾニサミドzonisamide ゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド） 併用ではKmが16%上昇し、見かけのクリアランスが14%低下、血清濃度serum levels 血清濃度（serum levels）serum levels（血清濃度） が16%上昇する——競合阻害competitive inhibition 競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害） がKmを動かすという教科書どおりの形で現れる²。
• 非線形non-linear 非線形（non-linear）non-linear（非線形） は消失側だけの話ではない。メトトレキサートのように吸収が飽和する例もある。