クリアランス

🧠 全体像：クリアランス（CL）は「単位時間あたりに薬物が完全に取り除かれる血漿の容積」であって、取り除かれた薬物の量ではない。だから単位は mL/min のような〈容積/時間〉になる。全身CLは腎・肝・その他の臓器のCLの足し算で、一次速度論first-order kinetics 一次速度論（first-order kinetics）first-order kinetics（一次速度論） に従う薬では濃度が変わってもCLは一定である。CLが決めるのは AUC（曝露の大きさ） と 定常状態濃度steady-state concentration定常状態濃度（steady-state concentration）steady-state concentration（定常状態濃度）、つまり「同じ投与を続けたときにどこまで濃度が上がるか」であり、したがって維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） を決めるのはCLである。

定義 — 「量」ではなく「容積」

• ⚠️ CLは「どれだけの薬が消えたか」を直接には表さない。 腎CLが20 mL/min、肝CLが5 mL/minの薬なら全身CLは25 mL/minだが、その意味は「毎分25 mLの血漿がこの薬について浄化される」であって、実際に消えた薬物の量は、そこへ濃度を掛けて初めて決まる¹。
• 消失速度elimination rate 消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度） は濃度に比例する。
  • ΔM / Δt ＝ − CL × C(t)
  • 濃度が半分になれば単位時間に消える薬物量 amount of drug (in the body) 薬物量（amount of drug (in the body)） amount of drug (in the body)（薬物量） も半分になる。消えていく速さは変わるが、CLは変わらない。
• ⚠️ 基準にする体液は資料によって違う。 StatPearlsは「血漿plasma 血漿（plasma）plasma（血漿） の容積」と定義し¹、腎臓病領域の総説は「血液blood 血液（blood）blood（血液） の容積」と定義している³。数値を引くときは血漿基準か血液基準かを確かめる（両者は血球移行の分だけずれる）。

全身クリアランスは臓器クリアランスの和

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic clearance'>全身クリアランス</span><br>CL total"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal clearance'>腎クリアランス</span><br>未変化体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary excretion'>尿中排泄</span>"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic clearance'>肝クリアランス</span><br>主に代謝"]
    A --> D["その他<br>呼気・胆汁・腸管など"]
    C --> E["非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal clearance'>腎クリアランス</span><br>肝＋その他"]
    D --> E
    C --> F["高抽出率の薬"]
    C --> G["低抽出率の薬"]
    F --> F1["律速は肝血流<br>心拍出量が落ちるとCLも落ちる"]
    G --> G1["律速は固有クリアランスと遊離型分画<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme inhibition'>酵素阻害</span>・蛋白結合の変化が効く"]

• 全身CL ＝ 腎CL ＋ 肝CL ＋ その他の組織のCL¹³
  • 過程の側から見れば、代謝による消失、未変化体の腎排泄 renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄）、その他の経路（例：呼気排泄 exhalation呼気排泄（exhalation） exhalation（呼気排泄））の合計である。
  • 肝CLとその他のCLをまとめて 非腎クリアランス renal clearance腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） と呼ぶ³。
  • 能動的な過程（代謝・尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌））と受動的な過程（糸球体濾過glomerular filtration糸球体濾過（glomerular filtration）glomerular filtration（糸球体濾過））の両方が含まれる³。

腎クリアランス

• 腎CLは 糸球体濾過glomerular filtration 糸球体濾過（glomerular filtration）glomerular filtration（糸球体濾過） ＋近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） での能動分泌 active secretion 能動分泌（active secretion） active secretion（能動分泌） −尿細管での受動再吸収 の正味であり、式には遊離型分画が入る——濾過されるのは血漿蛋白 plasma proteins 血漿蛋白（plasma proteins） plasma proteins（血漿蛋白） に結合していない薬物だけだからである³。
• 能動分泌active secretion 能動分泌（active secretion）active secretion（能動分泌） の寄与が大きい薬では、腎CLがGFRGFR（glomerular filtration rate）を超えることがある（メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）、メロペネムmeropenem メロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム） など）³。
• 尿細管での再吸収はpH依存性で、非イオン型Non-ionized 非イオン型（Non-ionized）Non-ionized（非イオン型） は再吸収され、イオン型ionized form イオン型（ionized form）ionized form（イオン型） は尿中に残る。機序の詳細は→Core17：薬物の排泄。

肝クリアランス — 抽出率で律速因子が入れ替わる

肝で代謝される薬は、肝を1回通るあいだにどれだけ取り除かれるか（抽出率）によって低・中間・高の3群に分けられ、何がCLを決めているかが群ごとに違う⁴。

• 💡 極端な場合を考えると腑に落ちる。 肝を1回通るだけで血中の薬が全部取り除かれる「完全な抽出臓器」を想像すると、CLはその臓器を流れる血流量そのもので頭打ちになる²。高抽出率の薬はこの上限に近いので、酵素をいくら持っていても血流以上には速く処理できない。
• ⚠️ だから「肝障害だからCLが落ちる」と一括りにできない。 高抽出率の薬では血行動態の変化が効き、低抽出率の薬では酵素活性と蛋白結合の変化が効く。同じ肝疾患でも薬によって動く向きと大きさが違う。
• 💡 この区別は、蛋白結合の置換相互作用がなぜ臨床的に問題になりにくいかの説明にもなる。 低抽出率の薬では遊離型分画が増えるとCLも比例して増えるので、定常状態の遊離型濃度は結局変わらない。高抽出率の薬を静注する場合はこの埋め合わせが効かない（→Core13：薬物の分布、Core28：薬物動態学的相互作用 pharmacokinetic drug interaction 薬物動態学的相互作用（pharmacokinetic drug interaction） pharmacokinetic drug interaction（薬物動態学的相互作用） ：分布レベル）。

一次速度論とゼロ次速度論

• 大多数の薬物の消失は一次速度論 first-order kinetics 一次速度論（first-order kinetics） first-order kinetics（一次速度論） に従う¹。
• 濃度が低下すると、単位時間あたりの消失量 amount eliminated 消失量（amount eliminated） amount eliminated（消失量） も低下する（割合が一定だから）。
• 非線形non-linear 非線形（non-linear）non-linear（非線形） の側の詳細は→Core18：線形・非線形薬物動態non-linear PK非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態）。

AUCとの関係

• 一次線形薬物動態first-order linear kinetics 一次線形薬物動態（first-order linear kinetics）first-order linear kinetics（一次線形薬物動態） では AUC ＝ M / CL（M ＝ 全身循環systemic circulation 全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環） に到達した薬物量 amount of drug (in the body)薬物量（amount of drug (in the body)） amount of drug (in the body)（薬物量） ＝ F × 投与量）。
• 意味するところ：
  • 用量が大きいほどAUCは大きい。
  • CLが高いほどAUCは小さい。 ある用量に対して、AUCはCLの低下に比例して増える³。
• ⚠️ 腎障害などでCLが落ちると、同じ用量でも曝露（AUC）が増えるので、有害反応adverse effect 有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応） のリスクが上がる³。
• 総生物学的効果total biological effect 総生物学的効果（total biological effect）total biological effect（総生物学的効果） は、しばしば AUC におおむね比例する。

定常状態と維持用量

• 定常状態濃度steady-state concentration 定常状態濃度（steady-state concentration）steady-state concentration（定常状態濃度） はCLと逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） する¹。
  • Css ＝ 投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度） ÷ CL
  • Css ＝ (D / T) ÷ CL（D ＝ 1回投与量、T ＝ 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔））
• ⚠️ この形はバイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） が100%（静注）のときの式である。 StatPearlsも「投与速度dosing rate 投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度） は全身CLに目標定常状態濃度 target steady-state concentration 目標定常状態濃度（target steady-state concentration） target steady-state concentration（目標定常状態濃度） を掛けて求める」と書いたうえで、逐語で「assuming the drug is fully bioavailable」という但し書きを付けている¹。経口ではFで割る。
  • 維持用量maintenance dose維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） Dm ＝ Css × CL × T ÷ F（F ＝ バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ））²
• CLは「定常状態で目標濃度 target concentration 目標濃度（target concentration） target concentration（目標濃度） を保つのに必要な維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） の速度」を決めるパラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） である³。負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） との役割分担は→Core21：飽和用量 loading/saturation dose 飽和用量（loading/saturation dose） loading/saturation dose（飽和用量） と維持用量 maintenance dose維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量）。

臓器障害・加齢での調節

• 重度の肝障害では、その薬のクリアランスに肝が占める割合に応じて維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） を減らす¹。
• 腎障害でも減量が必要なことが多く、腎疾患の種類・クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl)クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス）・薬物と腎臓の相互作用を踏まえて用量を決める¹。
• 加齢そのものによってもCLは低下する¹。
• ⚠️ 血清蛋白が減ると遊離型の濃度が上がり、消失速度elimination rate 消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度） が上がりうる¹。低抽出率の薬では、この蛋白結合の変化がCLそのものを動かす⁴。

まとめ

• CLは容積/時間であって、消えた薬物の量ではない。 量を知るには濃度を掛ける¹。
• 高CL＝薬物が速く除去される／低CL＝薬物が蓄積しやすい。
• 全身CL＝臓器CLの和。 肝CLは抽出率によって律速因子が変わり、高抽出率なら肝血流、低抽出率なら固有クリアランスと遊離型分画が効く⁴。
• AUCはCLと逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） する³。
• 維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） はCLとバイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） に依存する（Dm ＝ Css × CL × T ÷ F）²。