薬物の蓄積と累積

🧠 全体像：同じ投与を繰り返すと、入ってくる量が出ていく量を上回っているあいだは体内の薬物量 amount of drug (in the body) 薬物量（amount of drug (in the body)） amount of drug (in the body)（薬物量） が増え続け、やがて両者が釣り合って定常状態になる——これが 蓄積accumulation蓄積（accumulation）accumulation（蓄積） である。どこまで上がるかを決めるのは投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） とCL、上がるまでの時間を決めるのは半減期、上下の振れ幅を決めるのは1回量とVd、と3つの問いに別々のパラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） が対応している。これとは別に、薬物が特定の組織や細胞に貯留して消失が延びる現象があり、骨・赤血球・皮膚などがその場所になる。

用語の整理

このトピックは2つの別々の現象を扱う。混同しないよう、本ノートでは次のように書き分ける。

参考書が drug accumulation として定義し、指標に 蓄積係数accumulation ratio蓄積係数（accumulation ratio）accumulation ratio（蓄積係数） を与えているのは前者である¹。⚠️ 英語の語で覚えず、現象で区別すること。 後者（組織への貯留）はそれとは別の話で、式ではなく貯蔵部位 storage site 貯蔵部位（storage site） storage site（貯蔵部位） の話になる。

蓄積 — 定常状態へ近づく過程

• 定速注入constant-rate infusion 定速注入（constant-rate infusion）constant-rate infusion（定速注入） では、血漿中濃度plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)）plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） は最初に速く上昇する。
• 濃度が上昇すると、消失速度elimination rate 消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度） も上昇する。
  • 消失速度elimination rate消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度） ＝ CL × C
• 定常状態は次の条件で到達する¹。
  • 投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度） ＝ 消失速度elimination rate消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度）
  • CL × Css ＝ D / T
• したがって：
  • Css ＝ D / (T × CL)（D ＝ 1回投与量、T ＝ 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔））
• 💡 蓄積は「消失しない」から起きるのではない。 消失は最初から起きていて、濃度が低いうちは消失量 amount eliminated 消失量（amount eliminated） amount eliminated（消失量） が投与量に届かないだけである。濃度が上がるにつれ消失量 amount eliminated 消失量（amount eliminated） amount eliminated（消失量） も増え、追いついた時点で頭打ちになる。だから蓄積は無限には進まない。

蓄積係数

• 蓄積係数accumulation ratio, AR 蓄積係数（accumulation ratio, AR）accumulation ratio, AR（蓄積係数） ＝ 1 ÷ FD（FD ＝ 1投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） のあいだに消失した薬物の分画）¹
• 蓄積は反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） に伴って起こり、体内から薬物が消えるまでに時間差があるときに生じる。⚠️ 顕在化する目安は「投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） が4半減期より短いとき」 とされる¹。
• 一次速度論first-order kinetics 一次速度論（first-order kinetics）first-order kinetics（一次速度論） に従う薬なら、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） を変えて式に入れることで蓄積係数を予測できる。⚠️ ただしこの計算は消失速度定数 elimination rate constant 消失速度定数（elimination rate constant） elimination rate constant（消失速度定数） の推定値に強く依存するので、推定が外れれば偏りになる¹。

反復投与

• 固定用量の反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） では、平均血漿濃度mean plasma level 平均血漿濃度（mean plasma level）mean plasma level（平均血漿濃度） は持続注入 continuous infusion 持続注入（continuous infusion） continuous infusion（持続注入） 時と同じように振る舞う。
• 投与速度dosing rate 投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度） ：
  • R ＝ D / T
  • 例：6時間ごとに30 mg ＝ 5 mg/h。
• 平衡平均濃度equilibrium mean concentration 平衡平均濃度（equilibrium mean concentration）equilibrium mean concentration（平衡平均濃度） ：
  • Css ＝ Dm / (T × CL)
• 維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） の考え方：
  • Dm ＝ Css × CL × T / F（F ＝ バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ））¹
  • 詳細は→Core21：飽和用量 loading/saturation dose 飽和用量（loading/saturation dose） loading/saturation dose（飽和用量） と維持用量 maintenance dose維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量）。

ピーク・トラフ変動

• 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） では、濃度は平均値の周りで変動する。
• 変動幅fluctuation 変動幅（fluctuation）fluctuation（変動幅） ：
  • ΔC ＝ Cmax − Cmin ＝ D / Vd（静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） の場合。経口では D を F × D に置き換える）
• 1回投与量が大きいほど、変動は大きい。
• Vdが小さいほど、変動は大きい。
• 24時間ごと投与など投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） が長いほど、分割投与divided dosing 分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与） よりピーク／トラフtrough トラフ（trough）trough（トラフ） の差が大きくなる。
• 💡 「どこまで上がるか」と「どれだけ振れるか」は別のパラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） が決めている。 平均濃度（どこまで）はCLと投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） で決まり、振れ幅（どれだけ）は1回量とVdで決まる。⭐ だから1日量を変えずに分割回数を増やすと、平均濃度は変わらないまま振れ幅だけが小さくなる——治療域の狭い薬で分割投与 divided dosing 分割投与（divided dosing） divided dosing（分割投与） が使われる理由である。

組織への貯留

• 薬物が特定の組織または細胞に貯められると、消失が延長する。貯留した薬物はゆっくりと血中へ戻ってくるので、見かけの半減期が長くなる。

• 💡 組織への貯留は、見かけのVdが大きいことの裏返しでもある。 血漿から組織へ大量に移った薬は血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が低く出るので、Vd ＝ 体内薬物量amount of drug in body体内薬物量（amount of drug in body）amount of drug in body（体内薬物量） ÷ 血漿中濃度plasma concentration (plasma level)血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)）plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） は大きくなる（→Core15：分布容積 volume of distribution分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積））。組織に貯まった薬物は血液浄化 blood purification 血液浄化（blood purification） blood purification（血液浄化） 法で取り除きにくい。

消失が落ちたときの蓄積

• ⚠️ 腎クリアランスrenal clearance 腎クリアランス（renal clearance）renal clearance（腎クリアランス） が落ちた状態で用量を調節しないと、薬物が蓄積して中毒のリスクが生じる——とくに長期投与で問題になる²。式のうえでは、CLが半分になればCss ＝ D/(T×CL) が2倍になる。
• 例として、末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） のアテノロールatenololアテノロール（atenolol）atenolol（アテノロール）では半減期が 6時間から100時間 へ延びると報告されている²。
• ⚠️ 蓄積するのは親薬物だけではない。 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される活性代謝物 active metabolite活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物）・毒性代謝物toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物） が蓄積して中毒が起こる——モルヒネ（昏睡）、ペチジンpethidineペチジン（pethidine）pethidine（ペチジン）（痙攣）、アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）（中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症））、グリベンクラミド（低血糖）、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）（骨髄抑制の遷延）²。
• 調節するのは原則として維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） である（負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） は通常そのままでよい）¹。→Core21：飽和用量 loading/saturation dose 飽和用量（loading/saturation dose） loading/saturation dose（飽和用量） と維持用量 maintenance dose維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量）

⚠️ ジゴキシン — 分布容積そのものが変わる例

CLの低下は同じ投与でCssを高くする（Css ＝ D/(T×CL)）だけでなく、薬物によっては見かけのVdそのものを変える。

• 腎不全に伴って見かけのVdが低下した3症例が報告されており、3例とも血漿ジゴキシン濃度は2 ng/mLを超えていた。うち 2例は明らかなジゴキシン中毒 digoxin toxicityジゴキシン中毒（digoxin toxicity） digoxin toxicity（ジゴキシン中毒）、1例は境界域の中毒であった³。
• 💡 Vdが小さくなると、同じ用量でも血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） は高く出る（濃度 ＝ 体内薬物量amount of drug in body体内薬物量（amount of drug in body）amount of drug in body（体内薬物量） ÷ Vd）。ジゴキシンでは腎機能低下がCLとVdの両方を動かすので、維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） だけでなく負荷用量 loading dose 負荷用量（loading dose） loading dose（負荷用量） の前提も崩れる（→Core21：飽和用量 loading/saturation dose 飽和用量（loading/saturation dose） loading/saturation dose（飽和用量） と維持用量 maintenance dose維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量））。

高齢者で起こること

半減期の変化を読むにはVdとCLの両方の状態を知る必要がある。一般には、疾患・加齢などはVdよりもCLのほうを大きく動かす¹。ただし高齢者では、体組成body composition 体組成（body composition）body composition（体組成） の変化を通じてVdと遊離型分画の側も動く¹。

• ⚠️ これらの変動は通常は臨床的意義が乏しい。 原文は例外を逐語で「except for drugs with high binding to plasma proteins, low Vd, and restricted therapeutic index」と限定している¹。蛋白結合が高く・Vdが小さく・治療域が狭い薬の3条件がそろったときに問題になる、と読む。
• ⚠️ オピオイドのように毒性プロファイルが大きく変わりうる薬では、用量と投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の両方を見直す¹。

まとめ

• Cssは投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） とCLに依存する（Css ＝ D / (T × CL)）¹。
• ピーク・トラフtrough トラフ（trough）trough（トラフ） の変動幅 fluctuation 変動幅（fluctuation） fluctuation（変動幅） は1回投与量とVdに依存する（ΔC ＝ D / Vd）。1日量が同じでも分割すれば振れ幅は小さくなる。
• 蓄積＝定常状態のプラトー plateau プラトー（plateau） plateau（プラトー） へ近づくこと。 蓄積係数 AR ＝ 1 ÷ FD で表し、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） が4半減期より短いときに顕在化する¹。
• 組織への貯留＝骨・赤血球・皮膚などへの貯蔵。 消失が延長し、見かけのVdが大きくなる。
• ⚠️ CLが落ちれば同じ用量でCssが上がる。 調節するのは原則として維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） であり¹、調節を怠れば蓄積と中毒につながる²。ジゴキシンのようにVd自体が変わる薬では、負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） の前提も崩れる³。