Drug Atlas · A11 Opioids / オピオイド · 必修
モルヒネ
morphine
🧠 全体像：モルヒネは全オピオイドの原型（プロトタイプ）であり、他のオピオイドはほぼすべて「モルヒネと比べて効力potency効力（potency）potency（効力）・脂溶性・代謝経路・作用時間duration作用時間（duration）duration（作用時間）のどこを変えたか」で位置づけが決まる。完全μ作動薬full mu agonist完全μ作動薬（full mu agonist）full mu agonist（完全μ作動薬）なので天井効果ceiling effect天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果）を持たず、鎮痛は用量とともに理論上際限なく強まるが、それは呼吸抑制も同じだけ際限なく強まることを意味する。
薬効群の中での位置づけ
| 分類 | 代表薬 | 受容体作用 | 特徴 |
|---|---|---|---|
| 完全μ作動薬full mu agonist完全μ作動薬（full mu agonist）full mu agonist（完全μ作動薬）（強） | モルヒネ・ヒドロモルホンhydromorphoneヒドロモルホン（hydromorphone）hydromorphone（ヒドロモルホン）・オキシコドンoxycodoneオキシコドン（oxycodone）oxycodone（オキシコドン） | 完全μ作動 | 天井効果ceiling effect天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果）なし。用量比例で鎮痛も呼吸抑制も強まる |
| フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）系 | フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）・スフェンタニルsufentanilスフェンタニル（sufentanil）sufentanil（スフェンタニル）・レミフェンタニルremifentanilレミフェンタニル（remifentanil）remifentanil（レミフェンタニル） | 完全μ作動（合成・高脂溶性） | 起効が速く術中管理向き。活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）なし |
| 弱μ作動 | コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）・トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） | 弱いμ作動（±モノアミンmonoamineモノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン）系作用） | 臨床的にほぼ天井効果ceiling effect天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果）的にふるまう |
| 部分/混合作動 | ブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン）・ナルブフィンnalbuphineナルブフィン（nalbuphine）nalbuphine（ナルブフィン） | 部分μ作動 or κ作動＋μ拮抗 | 真の天井効果ceiling effect天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果）を持つ |
| 拮抗薬 | ナロキソンnaloxoneナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン） | 競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）μ拮抗 | 過量の逆転に使う |
⭐ モルヒネの活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）モルヒネ-6-グルクロニドmorphine-6-glucuronide (M6G)モルヒネ-6-グルクロニド（morphine-6-glucuronide (M6G)）morphine-6-glucuronide (M6G)（モルヒネ-6-グルクロニド）（M6G）は腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）される。 腎不全ではM6Gが蓄積し、呼吸抑制が予想以上に遷延する。腎機能低下例では、肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）が主体で活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）を持たないフェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）へ変更するのが定石になる。
機序
flowchart TD
A["モルヒネが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mu-opioid receptor'>μオピオイド受容体</span>に結合"] --> B["Gi/o蛋白質を活性化"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>阻害<br>→cAMP↓"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated calcium channel'>電位依存性Ca2+チャネル</span>抑制<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic'>シナプス前</span>）"]
B --> E["K+チャネル開口<br>→過分極（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic'>シナプス後</span>）"]
D --> F["神経伝達物質<br>（グルタミン酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='substance P'>サブスタンスP</span>）放出↓"]
E --> F
F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dorsal horn'>脊髄後角</span>・脳幹での<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nociceptive transmission'>痛覚伝達</span>↓→鎮痛"]
B --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medullary respiratory center'>延髄呼吸中枢</span>の<br>CO2感受性↓→呼吸抑制"]
B --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Edinger-Westphal nucleus'>Edinger-Westphal核</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disinhibition'>脱抑制</span><br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='miosis'>縮瞳</span>"]
B --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myenteric plexus'>腸管筋層間神経叢</span>の抑制<br>→蠕動↓→便秘"]
B --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesolimbic dopamine'>中脳辺縁系ドパミン</span>放出↑<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='euphoria'>多幸感</span>・依存性"]💡 便秘だけ耐性ができない理由。 鎮痛・呼吸抑制・傾眠・多幸感euphoria多幸感（euphoria）euphoria（多幸感）はいずれも受容体の脱感作desensitization脱感作（desensitization）desensitization（脱感作）・ダウンレギュレーションdownregulationダウンレギュレーション（downregulation）downregulation（ダウンレギュレーション）で数日〜数週間のうちに耐性が形成されるが、腸管の μ受容体mu-opioid receptorμ受容体（mu-opioid receptor）mu-opioid receptor（μ受容体）はこの耐性形成が乏しい。だから長期投与では便秘だけがほぼ必発で残り続け、下剤の予防的併用が前提になる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約20〜40%（肝初回通過効果hepatic first-pass effect肝初回通過効果（hepatic first-pass effect）hepatic first-pass effect（肝初回通過効果）が大きい。経口⇄非経口の用量換算が必須） |
| 分布 | 中等度の脂溶性。胎盤通過placental transfer胎盤通過（placental transfer）placental transfer（胎盤通過）・母乳移行あり |
| 代謝 | 肝でグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）。モルヒネ-3-グルクロニドmorphine-3-glucuronide (M3G)モルヒネ-3-グルクロニド（morphine-3-glucuronide (M3G)）morphine-3-glucuronide (M3G)（モルヒネ-3-グルクロニド）（M3G、不活性、ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・興奮に関与しうる）とモルヒネ-6-グルクロニドmorphine-6-glucuronide (M6G)モルヒネ-6-グルクロニド（morphine-6-glucuronide (M6G)）morphine-6-glucuronide (M6G)（モルヒネ-6-グルクロニド）（M6G、活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）、鎮痛・呼吸抑制作用を持つ）を生成 |
| 排泄 | 代謝物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）。腎不全でM6Gが蓄積 |
| 半減期 | 約2〜4時間（経口即放性immediate-release即放性（immediate-release）immediate-release（即放性））。徐放sustained-release (extended-release)徐放（sustained-release (extended-release)）sustained-release (extended-release)（徐放）製剤あり |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 外傷・術後 | 胸部外傷などの重度疼痛、術後痛postoperative pain術後痛（postoperative pain）postoperative pain（術後痛）のコントロール |
| 腎・尿路 | 尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）の疝痛：NSAIDsが禁忌・無効な場合の追加鎮痛 |
| 消化器 | 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）の中等度以上の疼痛管理pain management疼痛管理（pain management）pain management（疼痛管理） |
| 緩和ケアpalliative care緩和ケア（palliative care）palliative care（緩和ケア） | 癌性疼痛Tumor Pain癌性疼痛（Tumor Pain）Tumor Pain（癌性疼痛）、終末期の呼吸困難感の緩和 |
| 循環器 | 急性肺水腫acute pulmonary edema急性肺水腫（acute pulmonary edema）acute pulmonary edema（急性肺水腫）での不安・呼吸困難の緩和（⚠️後述のとおり位置づけは限定的） |
⚠️ 急性肺水腫acute pulmonary edema急性肺水腫（acute pulmonary edema）acute pulmonary edema（急性肺水腫）でのモルヒネ・ルーチン使用は現在推奨が後退retraction後退（retraction）retraction（後退）している。 かつては前負荷軽減・呼吸困難緩和の定番だったが、観察研究で死亡率上昇との関連が示され、現行の急性心不全acute HF急性心不全（acute HF）acute HF（急性心不全）ガイドラインでは日常的routine日常的（routine）routine（日常的）な投与を推奨しない。強い不安・呼吸困難感がある例に限り、少量を慎重に使う補助的な位置づけにとどまる。
用法・用量
経口即放性immediate-release即放性（immediate-release）immediate-release（即放性）は1回5〜10 mgを4時間ごと。静注は1回2〜4 mgを疼痛スケールを見ながら反復漸増（タイトレーションtitrationタイトレーション（titration）titration（タイトレーション））する。腎機能低下例ではM6G蓄積を避けるため減量・間隔延長、または他のオピオイドへの変更を検討する。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・オピオイド耐性opioid toleranceオピオイド耐性（opioid tolerance）opioid tolerance（オピオイド耐性）の有無で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：イレウス・腸閉塞（腸管運動抑制により増悪しうる）
- 呼吸抑制のリスク因子：COPD、睡眠時無呼吸、他の中枢神経抑制薬CNS depressant中枢神経抑制薬（CNS depressant）CNS depressant（中枢神経抑制薬）（ベンゾジアゼピン、アルコール）との併用、オピオイド未使用者への高用量投与
- 腎機能低下：M6G蓄積により呼吸抑制が遷延しうる。減量または他剤への変更を検討
- 頭部外傷traumatic brain injury, TBI頭部外傷（traumatic brain injury, TBI）traumatic brain injury, TBI（頭部外傷）・頭蓋内圧亢進：縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）が瞳孔所見（GCS評価）を隠しうる。呼吸抑制によるCO2貯留は頭蓋内圧をさらに上げうる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 便秘（耐性形成なし）、悪心・嘔吐、傾眠 |
| 注意 | 瘙痒感pruritus (itching sensation)瘙痒感（pruritus (itching sensation)）pruritus (itching sensation)（瘙痒感）（ヒスタミン遊離histamine releaseヒスタミン遊離（histamine release）histamine release（ヒスタミン遊離）による。真のIgE介在アレルギーは稀）、めまい・低血圧（血管拡張）、尿閉 |
| 重篤・まれ | 呼吸抑制（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）、天井効果ceiling effect天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果）なし）、依存・乱用、身体依存physical dependence身体依存（physical dependence）physical dependence（身体依存）に伴う離脱症状withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） |
まとめ
- モルヒネは完全μ作動薬full mu agonist完全μ作動薬（full mu agonist）full mu agonist（完全μ作動薬）の原型。他オピオイドの効力potency効力（potency）potency（効力）・脂溶性・代謝経路の違いは、すべてモルヒネとの対比で理解できる。
- Gi/o共役→cAMP↓・Ca2+チャネル抑制・K+チャネル開口という共通機序で、鎮痛・呼吸抑制・縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）・便秘の四点セットを説明できる。
- 活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）M6Gが腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）されるため、腎不全で蓄積し呼吸抑制が遷延しうる。腎機能低下例ではフェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）への変更を検討する。
- 天井効果ceiling effect天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果）がなく、呼吸抑制も用量比例で強まる。過量にはナロキソンnaloxoneナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン）で拮抗する。
- 便秘だけは耐性が形成されにくく、長期投与では下剤の予防的併用が原則になる。
- 急性肺水腫acute pulmonary edema急性肺水腫（acute pulmonary edema）acute pulmonary edema（急性肺水腫）でのルーチン使用は現在推奨が後退retraction後退（retraction）retraction（後退）しており、あくまで症状緩和目的の補助的な位置づけ。
- イレウス・腸閉塞は禁忌。頭蓋内圧亢進では縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）が瞳孔所見を隠す点にも注意する。